BPL-003 - TRD
Studio di fase 1
Phase 1, placebo-controlled, single ascending dose trial to evaluate the safety, pharmacokinetics and effect on altered states of consciousness of intranasal BPL-003 (5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine benzoate) in healthy participants
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1177/02698811241246857
Partecipanti: 44 volontari sani che non avevano mai avuto esperienze precedenti con sostanze psichedeliche.
Protocollo: trial di fase 1, in doppio cieco, controllato con placebo, a dosi singole ascendenti; una dose singola di BPL-003 compresa tra 1 mg e 12 mg, oppure un placebo. Il farmaco è stato somministrato sotto forma di polvere secca tramite un dispositivo spray intranasale monodose. Il protocollo prevedeva due visite preparatorie con un monitor addestrato, sessioni di dosaggio in un ambiente confortevole con musica e supporto non direttivo, seguite da una visita di integrazione e un follow-up a 7 giorni.
Risultati principali:
- BPL-003 ha un profilo farmacocinetico e farmacodinamico molto rapido, è stato assorbito rapidamente (mediana di 8-10 minuti) ed eliminato in tempi brevi, con un'emivita inferiore ai 27 minuti. Gli effetti psichedelici sono iniziati entro pochi minuti e si sono risolti generalmente in meno di due ore (tipicamente tra 45 e 90 minuti).
- Alle dosi più elevate (10 mg e 12 mg), il 60% dei partecipanti ha riportato una "esperienza mistica completa".
Sicurezza: non sono stati segnalati eventi avversi gravi o severi. Sono stati osservati aumenti transitori della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca subito dopo la somministrazione, che sono tornati ai valori basali entro 90 minuti senza necessità di intervento medico.
Conclusioni: le dosi tra 8 mg e 12 mg sono le più idonee per proseguire lo sviluppo clinico in pazienti affetti da patologie neuropsichiatriche, come la depressione resistente al trattamento.
Studio di fase 2a
Phase 2a study of 2-dose induction of BPL-003 in patients with Treatment-Resistant Depression
Fonte bibliografica: https://ir.ataibeckley.com/news-releases/news-release-details/atai-life-sciences-and-beckley-psytech-report-positive-phase-2a
Partecipanti: 12 pazienti con depressione resistente a trattamento, senza terapia antidepressiva in corso.
Protocollo: studio open-label, per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di un regime di induzione a due dosi (8 mg al basale e 12 mg 2 settimane dopo). Follow up di 12 settimane.
Risultati principali:
- Già al secondo giorno dopo la prima dose da 8 mg, si è registrata una riduzione media del punteggio MADRS di 13,3 punti.
- Una settimana dopo la seconda dose (12 mg), la riduzione del punteggio MADRS è scesa ulteriormente, raggiungendo una riduzione totale di 19,0 punti rispetto al basale.
- I tassi di remissione (pazienti non più considerati clinicamente depressi) sono raddoppiati, passando dal 25% (una settimana dopo la prima dose) al 50% all'ottava settimana. Alla dodicesima settimana, il tasso di remissione era del 42%.
- Gli effetti antidepressivi sono rimasti sostenuti fino alla fine del periodo di osservazione di 12 settimane.
Sicurezza: Il profilo di sicurezza di BPL-003 si è confermato solido e coerente con gli studi precedenti.
Conclusioni: i risultati sottolineano il potenziale di BPL-003 come opzione terapeutica rapida e conveniente per chi soffre di TRD.
A phase 2 uncontrolled, open-label study of intranasal BPL-003 (5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine) in patients with treatment-resistant depression
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1177/02698811261420087
Partecipanti: 12 pazienti con depressione resistente a trattamento, senza terapia antidepressiva in corso.
Protocollo: studio open-label. Una singola dose da 10 mg di BPL-003 somministrata per via intranasale e supporto psicologico. Follow up a 12 settimane.
Risultati principali:
- Il 55% dei pazienti ha mostrato una risposta clinica (riduzione del punteggio MADRS ≥50%) già il giorno successivo al dosaggio.
- Alla settimana 4 il tasso di risposta del 55% è stato mantenuto e il 55% dei pazienti era in remissione (punteggio MADRS ≤10).
- Il 45% dei pazienti era ancora in remissione a tre mesi dalla singola dose.
Sicurezza: BPL-003 ha mostrato un buon profilo di sicurezza ed è stato ben tollerato. Gli effetti acuti si sono risolti in media in meno di due ore.
Conclusioni: i risultati sono abbastanza solidi e sicuri da proseguire in uno studio di fase 2b.
Phase 2a study of BPL-003 in patients with treatment resistant depression currently taking SSRIs
Fonte bibliografica: https://ir.ataibeckley.com/news-releases/news-release-details/atai-life-sciences-announces-positive-topline-data-part-2
Partecipanti: 12 pazienti con depressione resistente a trattamento, al momento in terapia con SSRI.
Protocollo: studio open-label, con singola somministrazione di BPL-003 e supporto psicologico. Follow up a 12 settimane.
Risultati principali:
- La riduzione media del punteggio sulla scala MADRS rispetto al basale è stata 18 punti il giorno successivo alla somministrazione, 19 punti a distanza di un mese, 18 punti a tre mesi dalla dose singola.
Sicurezza: BPL-003 ha mostrato un buon profilo di sicurezza ed è stato ben tollerato. Gli effetti acuti si sono risolti in media in meno di due ore.
Conclusioni: questi risultati confermano quanto già osservato quando il BPL-003 era stato testato come monoterapia.
Studio di fase 2b
Phase 2b study of BPL-003 in patients with treatment resistant depression
Fonte bibliografica: https://ir.ataibeckley.com/news-releases/news-release-details/atai-life-sciences-and-beckley-psytech-announce-positive-topline
Partecipanti: 193 pazienti con depressione resistente a trattamento randomizzati (73 pazienti hanno ricevuto una dose da 12 mg, 46 pazienti hanno ricevuto una dose da 8 mg, 74 pazienti hanno ricevuto una dose di confronto da 0,3 mg come controllo attivo a basso dosaggio).
Protocollo: studio di fase 2 multicentrico in quadruplo cieco. Una singola somministrazione di BPL-003 intranasale. Follow up a 8 settimane.
Risultati principali:
- Entrambe le dosi attive (8 mg e 12 mg) hanno mostrato riduzioni significative dei sintomi depressivi già dalgiorno 2.
- Al giorno 29 la dose da 12 mg ha mostrato una riduzione media di 11,1 punti sulla scala MADRS, mentre la dose da 8 mg ha mostrato una riduzione di 12,1 punti, rispetto ai 5,8 punti del gruppo di controllo.
- Gli effetti antidepressivi sono stati mantenuti fino alla fine dello studio (Giorno 57/Settimana 8), con riduzioni di 10,8 punti (8 mg) e 10,2 punti (12 mg).
- Le dosi da 8 mg e 12 mg hanno dimostrato un'efficacia equivalente, suggerendo che la dose da 8 mg possa essere sufficiente per ottenere il beneficio terapeutico
Sicurezza: Il farmaco è stato generalmente ben tollerato a tutti i dosaggi, ma la dose da 8 mg è risultata meglio tollerata rispetto a quella da 12 mg.
Conclusioni: i risultati positivi supportano la selezione della dose da 8 mg per l'avanzamento verso gli studi clinici di fase 3.
Phase 2b Open-Label Extension Study of BPL-003, Supporting Safety and Efficacy of a Second Dose in Patients with Treatment-Resistant Depression
Fonte bibliografica: https://ir.ataibeckley.com/news-releases/news-release-details/ataibeckley-announces-positive-topline-data-phase-2b-open-label
Partecipanti: 107 pazienti che avevano completato il core study, indipendentemente dal punteggio MADRS raggiunto.
Protocollo: fase di estensione in aperto di 8 settimane. Seconda somministrazione di BPL-003 da 12 mg, a 8 settimane dalla dose iniziale. Follow up fino alla settimana 16 complessiva.
Tutti i 107 pazienti hanno ricevuto una seconda dose da 12 mg, indipendentemente dal braccio di appartenenza nel core study. I risultati riportati misurano l'effetto cumulativo delle due dosi dal basale originale, non l'effetto della seconda dose isolata.
Tutti i 107 pazienti hanno ricevuto una seconda dose da 12 mg, indipendentemente dal braccio di appartenenza nel core study. I risultati riportati misurano l'effetto cumulativo delle due dosi dal basale originale, non l'effetto della seconda dose isolata.
Risultati principali:
- Nel sottogruppo che aveva ricevuto 8 mg nel core study (n=23): riduzione media MADRS di 22,3 punti dalla settimana 0 alla settimana 16, responder rate dell'81%, remissione nel 67% dei pazienti.
- Nella popolazione che aveva ricevuto una dose attiva nel core study, 8 mg o 12 mg (n=60): riduzione media MADRS di 19,0 punti dalla settimana 0 alla settimana 16, responder rate del 63%, remissione nel 48%.
Sicurezza: Un solo evento avverso grave droga-correlato, risolto con monitoraggio aggiuntivo. Tempo medio al discharge entro 2 ore dalla somministrazione.
Conclusioni: i dati suggeriscono che una seconda dose a 8 settimane produce un ulteriore beneficio clinico, con tassi di risposta e remissione rilevanti. Tuttavia l'assenza di un gruppo di controllo, rende questi numeri non direttamente confrontabili con quelli del core study in cieco, e impone cautela nell'interpretazione della loro entità.
Nota di Studio Aegle:
OLE sta per Open-Label Extension, cioè una fase di estensione in aperto: tutti sanno cosa viene somministrato, non c'è più un gruppo di controllo, e chiunque voglia può continuare a partecipare. È utile per raccogliere dati di sicurezza a lungo termine, ma per definizione produce risultati meno affidabili di uno studio in cieco.
Detto questo, i dati dell'OLE vanno letti con due avvertenze che il comunicato stampa non rende esplicite.
La prima: le riduzioni di sintomi riportate non misurano l'effetto della seconda dose, ma il miglioramento totale accumulato da inizio studio — prima e seconda dose insieme. È come misurare quanto hai perso peso dopo due mesi di dieta e attribuire tutto il risultato all'ultimo mese. Per sapere cosa aggiunge davvero la seconda somministrazione bisognerebbe conoscere la differenza tra il punto di arrivo del core study e quello dell'OLE, un dato che non viene fornito.
La seconda: i numeri più ottimistici — 81% di risposta, 67% di remissione — vengono da un gruppo di 23 persone. Su campioni così piccoli, bastano 4 o 5 pazienti in più o in meno a far cambiare una percentuale di 20 punti. Non è un difetto dello studio in sé, è semplicemente un limite da tenere a mente prima di trarre conclusioni troppo entusiaste.
Detto questo, i dati dell'OLE vanno letti con due avvertenze che il comunicato stampa non rende esplicite.
La prima: le riduzioni di sintomi riportate non misurano l'effetto della seconda dose, ma il miglioramento totale accumulato da inizio studio — prima e seconda dose insieme. È come misurare quanto hai perso peso dopo due mesi di dieta e attribuire tutto il risultato all'ultimo mese. Per sapere cosa aggiunge davvero la seconda somministrazione bisognerebbe conoscere la differenza tra il punto di arrivo del core study e quello dell'OLE, un dato che non viene fornito.
La seconda: i numeri più ottimistici — 81% di risposta, 67% di remissione — vengono da un gruppo di 23 persone. Su campioni così piccoli, bastano 4 o 5 pazienti in più o in meno a far cambiare una percentuale di 20 punti. Non è un difetto dello studio in sé, è semplicemente un limite da tenere a mente prima di trarre conclusioni troppo entusiaste.
Studio di fase 3
AtaiBeckley ha definito il design del programma di fase 3, che prevede due trial paralleli denominati ReConnection-1 e ReConnection-2, entrambi con un periodo core in doppio cieco di 12 settimane e un'estensione in aperto di 52 settimane con ri-trattamento individualizzato ogni 8–12 settimane.
ReConnection-1 ha tre bracci — placebo, 4 mg e 8 mg — con una singola somministrazione durante il periodo core. ReConnection-2 confronta 8 mg contro placebo con un regime di induzione a due dosi, ai giorni 1 e 15.
ReConnection-1 ha tre bracci — placebo, 4 mg e 8 mg — con una singola somministrazione durante il periodo core. ReConnection-2 confronta 8 mg contro placebo con un regime di induzione a due dosi, ai giorni 1 e 15.
La scelta di includere un braccio da 4 mg in ReConnection-1 merita una nota. L'azienda dichiara che serve a caratterizzare la relazione dose-risposta e a supportare il blinding: la dose da 4 mg produce un effetto percepibile ma di intensità e durata inferiori rispetto agli 8 mg, riducendo così il rischio di unblinding funzionale — cioè il problema per cui il paziente capisce da solo se ha ricevuto il farmaco attivo o il placebo. È esattamente la lezione imparata guardando i risultati del secondo trial di fase 3 di Compass Pathways, dove l'assenza di una curva dose-risposta chiara ha complicato l'interpretazione dei dati. AtaiBeckley conferma peraltro che l'inclusione del braccio a basso dosaggio è stata incoraggiata dagli stessi regolatori.
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