COMP360 nell’ideazione suicidaria cronica

20 adulti (60% uomini, età media 36 anni) con diagnosi DSM-5 di depressione maggiore, ideazione suicidaria cronica (pensieri attivi per almeno tre mesi, presenti più giorni che non, della durata di almeno un'ora ciascuno) e resistenza ad almeno due trattamenti antidepressivi adeguati. Erano richiesti punteggi 3 o 4 sulla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) nell'ultimo anno. Erano esclusi i pazienti con ideazione suicidaria di grado 5 (piano attivo con intenzione imminente) nei tre mesi precedenti, storia personale o familiare di primo grado di disturbi psicotici o disturbo bipolare I, disturbo da uso di sostanze attivo, e condizioni mediche instabili. Il 45% aveva già ricevuto ketamina o esketamina, il 60% stimolazione magnetica transcranica (TMS), il 20% terapia elettroconvulsivante (ECT). Numero medio di antidepressivi falliti: 5.

Studio aperto a braccio singolo. Tutti i farmaci psicotropi sono stati sospesi con tapering prima della somministrazione. I partecipanti hanno ricevuto una singola dose orale da 25 mg di COMP360 all'interno di un protocollo strutturato che comprendeva tre sessioni preparatorie (almeno 6 ore totali), una seduta di dosaggio della durata di circa 8 ore con due terapeuti presenti, e tre sessioni di integrazione successive. La valutazione degli esiti è avvenuta a baseline, settimana 1, settimana 3 (endpoint primario) e settimana 12. L'esito primario era la variazione del punteggio sulla Modified Scale for Suicidal Ideation (MSSI). Gli esiti secondari includevano la variazione del punteggio MADRS per i sintomi depressivi, i tassi di risposta (riduzione del 50% dell'MSSI) e di remissione (MSSI = 0) a settimana 12. Lo studio è stato finanziato da Compass Pathways, che ha fornito anche il farmaco.

L'endpoint primario è stato raggiunto: riduzione media del punteggio MSSI di 13.95 punti dalla baseline alla settimana 3. Le riduzioni erano già significative alla settimana 1 e si mantenevano a settimana 12. A settimana 12, il 70% dei partecipanti aveva MSSI ≤ 2 (assenza o minima ideazione residua). I tassi di risposta (riduzione ≥ 50% dell'MSSI) erano del 75% a settimana 3 e del 70% a settimana 12. I sintomi depressivi misurati con la scala MADRS mostravano riduzioni comparabili a tutti i timepoint. Le variazioni di MSSI e MADRS dalla baseline alla settimana 3 erano fortemente correlate tra loro.

Nessun evento avverso grave. Tuttavia due partecipanti su venti (10%) hanno mostrato un peggioramento dell'ideazione suicidaria nel corso dello studio: per uno il peggioramento era transitorio; per l'altro il punteggio MSSI è passato da 17 a baseline a 23 al termine delle 12 settimane. Un partecipante con PTSD in comorbidità ha richiesto lorazepam durante la seduta di dosaggio e benzodiazepine al bisogno per le tre settimane successive.

I risultati sono clinicamente rilevanti, ma vanno letti con cautela proporzionata alla gravità dell'indicazione e alla fragilità del disegno.

L'assenza di un braccio di controllo è il limite strutturale principale. L'ideazione suicidaria cronica è un'indicazione storicamente esclusa dai trial psichedelici, e questa esclusione non era arbitraria: la vulnerabilità della popolazione richiede uno standard metodologico più alto, non più basso, di quanto applicato qui. Senza un gruppo di confronto non è possibile distinguere l'effetto farmacologico della psilocibina dall'effetto dell'aspettativa, dal contributo del supporto psicoterapeutico intensivo, né dal semplice fatto che un'attenzione clinica così ravvicinata e prolungata produce effetti indipendentemente dalla sostanza somministrata. Gli studi aperti sul placebo in psichiatria mostrano costantemente tassi di risposta elevati, e non c'è ragione di assumere che questa popolazione faccia eccezione.

La durata dell'effetto a dodici settimane va contestualizzata ulteriormente: il 60% dei partecipanti ha ripreso o iniziato farmaci psicotropi dopo la settimana 3. Gli esiti a lungo termine riflettono quindi in molti casi un effetto combinato di psilocibina e trattamento farmacologico successivo, non della psilocibina come intervento isolato.

Il profilo di sicurezza è complessivamente in linea con la letteratura esistente, ma il dato dei due peggioramenti non è trascurabile in una popolazione con ideazione suicidaria attiva. Il caso di peggioramento persistente a settimana 12, con punteggio superiore alla baseline, è un segnale che studi futuri dovranno monitorare sistematicamente e con campioni sufficientemente grandi da rilevare anche eventi rari.

Il finanziamento da parte di Compass Pathways, che ha anche fornito il COMP360, non implica necessariamente una distorsione dei dati, ma rappresenta un conflitto di interesse rilevante in un'area dove la pressione commerciale verso risultati positivi è strutturalmente forte. La trasparenza dichiarativa degli autori sulla questione è apprezzabile; ciò non esime dalla necessità di replica indipendente.

Questo studio fornisce una giustificazione preliminare per proseguire la ricerca sull'ideazione suicidaria come target terapeutico della psilocibina-assistita. Il passo successivo necessario è un trial randomizzato controllato con braccio di confronto attivo, campione adeguato, e follow-up esteso oltre le dodici settimane.