DT-120 - GAD

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1007/s40262-017-0513-9

Il profilo farmacocinetico e farmacodinamico della molecola in volontari sani è stato caratterizzato in studi condotti dal Liechti Lab dell'University Hospital Basel, sui cui dati Definium detiene licenza esclusiva. Lo studio di riferimento ha valutato LSD orale a 100 e 200 µg in 40 soggetti sani con disegno crossover doppio cieco, dimostrando farmacocinetica dose-proporzionale, emivita plasmatica di 2,6 ore, concentrazione plasmatica massima di 1,3 ng/mL alla dose di 100 µg raggiunta a 1,4 ore, ed effetti soggettivi della durata di circa 8 ore. Il profilo di sicurezza era coerente con gli effetti attesi della molecola, senza segnali inattesi.

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1001/jama.2025.13481

Partecipanti: 198 adulti con diagnosi primaria di Disturbo d'Ansia Generalizzato (GAD) da moderato a grave.

Protocollo: studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Somministrazione singola di 25, 50, 100 o 200 µg come monoterapia, senza psicoterapia.

Sicurezza: effetti avversi transitori e limitati al giorno della dose. Nessun segnale di suicidalità.

Conclusioni: efficacia rapida e duratura, supportando il passaggio alla fase 3 con la dose di 100 µg.

Nota di Studio Aegle: L'assenza di psicoterapia è la scelta più distintiva del disegno: permette di isolare l'effetto farmacologico puro, ma lascia aperta la questione su cosa accada all'efficacia in un modello assistito.

Struttura comune ai due studi: Parte A (12 settimane, RCT doppio cieco, placebo-controlled) seguita da Parte B (40 settimane, open-label extension). Dose: DT120 ODT 100 µg. Singola somministrazione. Nessun supporto psicoterapeutico. Endpoint primario comune: variazione HAM-A da baseline a settimana 12.

Partecipanti: circa 200 adulti con GAD.

Protocollo: DT120 100 µg vs placebo.
Parte A di 12 settimane in doppio cieco seguita da Parte B di 40 settimane in aperto. I partecipanti della Parte B vengono qualificati per il trattamento open-label in base alla gravità dei sintomi residui.

Partecipanti: circa 250 adulti con GAD.

Protocollo: DT120 100 µg, DT120 50 µg come controllo attivo, placebo.
Parte A di 12 settimane in doppio cieco seguita da Parte B di 40 settimane in aperto. L'inclusione di un braccio a 50 µg come controllo attivo è una scelta metodologica rilevante: serve a raccogliere dati su una dose sub-ottimale che permette di mantenere il cieco in modo più robusto rispetto al solo placebo inerte, riducendo il rischio di functional unblinding tipico degli studi con psichedelici. Panorama è l'unico dei quattro studi di fase 3 di Definium condotto anche in Europa, il che ha implicazioni per una futura sottomissione regolatoria all'EMA.

Note metodologiche comuni ai due studi GAD: l'endpoint primario a settimana 12 è più lungo rispetto alla settimana 4 usata come endpoint primario nella fase 2b MMED008. Questa scelta allunga il follow-up richiesto per la risposta ma è più conservativa e regolatoriamente più solida, poiché richiede che l'effetto si mantenga nel tempo e non solo nella fase acuta post-somministrazione. Il dato della fase 2b è incoraggiante a questo riguardo: la riduzione HAM-A a 12 settimane (-21,9 punti) era lievemente superiore a quella a 4 settimane (-21,3 punti), suggerendo un effetto che non si esaurisce ma si consolida. La fase 3 metterà alla prova questa ipotesi in una popolazione più ampia e in condizioni più controllate.