DT-402 - ASD
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DT-402 - ASD

DT-402 - ASD

Razionale preclinico

Separating the agony from ecstasy: R(−)-3,4-methylenedioxymethamphetamine has prosocial and therapeutic-like effects without signs of neurotoxicity in mice.
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2017.10.003
Definium ha adottato questi dati come principale riferimento scientifico per lo sviluppo di DT402.
Modello: topi Fmr1 knockout come modello di ASD da sindrome dell'X fragile.
Protocollo: confronto comportamentale tra R(-)-MDMA, S(+)-MDMA e MDMA racemica su parametri di socializzazione, neurotossicità, ipertermia e attività locomotoria. Test di condizionamento della paura per valutare l'estinzione delle risposte condizionate.
Risultati principali:
  • R(-)-MDMA ha aumentato l'interazione sociale in modo più potente rispetto all'enantiomero S e alla forma racemica, con riduzione dell'iperattività.
  • Ha facilitato l'estinzione delle risposte di paura condizionata.
  • A differenza della racemica e dell'enantiomero S, non ha indotto aumento dell'attività locomotoria, segni di neurotossicità né incremento della temperatura corporea.
  • La differenza chiave identificata è la minore potenza come rilasciatore di dopamina, con attività più selettiva sui recettori 5-HT2A e rilascio di prolattina.
Sicurezza: assenza di neurotossicità e ipertermia nei modelli murini, a differenza della forma racemica.
Conclusioni: lo studio fornisce il fondamento preclinico per la selezione dell'enantiomero R come candidato terapeutico con potenziale profilo di sicurezza superiore. La minore attività dopaminergica suggerisce teoricamente ridotto rischio di neurotossicità, ipertermia, stimolazione eccessiva e abuso rispetto alla racemica. I dati vanno interpretati con le cautele standard dei modelli murini.

Studio di fase 1

Acute effects of R-MDMA, S-MDMA, and racemic MDMA in a randomized double-blind cross-over trial in healthy participants
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1038/s41386-024-01972-6
Il profilo farmacocinetico e farmacodinamico della molecola in volontari sani è stato caratterizzato in studi condotti dal Liechti Lab dell'University Hospital Basel, sui cui dati Definium detiene licenza esclusiva.
Partecipanti: 24 volontari adulti sani.
Protocollo: studio crossover, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato gli effetti di: MDMA racemica (125 mg), S-MDMA (125 mg), R-MDMA (125 mg e 250 mg), placebo. Il dosaggio elevato rispetto all'MDMA racemica standard in contesti terapeutici (tipicamente 80-120 mg) è spiegabile con la minore potenza dopaminergica dell'enantiomero R, che permette di aumentare la dose per massimizzare gli effetti serotoninergici e prosociali senza incorrere nella neurotossicità o nell'ipertermia caratteristiche della racemica.
Risultati principali:
  • L'R-MDMA ha mostrato effetti soggettivi ("drug high", stimolazione) inferiori rispetto all'S-MDMA e all'MDMA comune a parità di dose.
  • L'emivita plasmatica dell'R-MDMA è risultata significativamente più lunga (12-14 ore) rispetto all'S-MDMA (circa 4 ore).
  • L'enantiomero R ha inibito in modo dose-dipendente l'enzima CYP2D6.
Sicurezza: nessun evento avverso grave (SAE) né eventi avversi che abbiano portato all'interruzione dello studio.
Conclusioni: il profilo di sicurezza supporta l'avanzamento alla fase 2a in pazienti con ASD.

Studio di fase 2a - in corso

Partecipanti: fino a 20 adulti con diagnosi di ASD.
Protocollo: studio open-label, singola dose. Obiettivi: segnali precoci di efficacia sui sintomi di socializzazione e comunicazione, caratterizzazione degli effetti clinici e dei biomarker funzionali.