Che cosa è il tabernanthalog (TBG)?
An analog of psychedelics restores functional neural circuits disrupted by unpredictable stress
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1038/s41380-021-01159-1
Il Tabernanthalog (TBG) è una molecola sviluppata da Delix Therapeutics, nata come versione modificata e non allucinogena dell'ibogaina e della 5-MeO-DMT. Appartiene alla nuova classe degli psicoplastogeni ed è stato progettato in laboratorio attraverso una sintesi completamente nuova — sintetizzabile in un singolo passaggio e idrosolubile, due caratteristiche che ne facilitano lo sviluppo clinico. Il TBG è stato ideato per mantenere gli effetti terapeutici degli psichedelici classici con un profilo di sicurezza e tollerabilità molto più ampio, eliminando in particolare il rischio cardiaco tipico dell'ibogaina. Rappresenta uno dei primi esempi di psichedelico razionalmente riprogettato, in cui la struttura chimica è stata modificata in modo mirato per separare la plasticità sinaptica dalle allucinazioni.
Il meccanismo attraverso cui il TBG produce i suoi effetti è stato caratterizzato con un livello di dettaglio insolito per questa classe di molecole. Il TBG agisce sullo stesso pathway biochimico degli psichedelici classici — attraverso i recettori 5-HT2A, con attivazione a cascata di TrkB, mTOR e AMPA — ma senza indurre il burst di glutammato né l'attivazione dei geni precoci immediati tipicamente associati alle esperienze allucinogene. In altre parole, la plasticità sinaptica e le allucinazioni, pur condividendo parte del percorso molecolare, si separano in un punto specifico del segnale intracellulare — ed è lì che il TBG si ferma.
A livello di circuiti neurali, uno studio su topi esposti a stress cronico imprevedibile ha mostrato che una singola dose di TBG somministrata dopo il periodo di stress riduce l'ansia, ripristina la discriminazione sensoriale e normalizza la flessibilità cognitiva già il giorno successivo — più rapidamente di quanto osservato con gli SSRI. A livello strutturale, quasi raddoppia la formazione di nuove spine dendritiche entro 24 ore. A livello funzionale, normalizza l'attività basale eccessiva dei neuroni corticali, ripristina le risposte differenziali a stimoli nuovi e familiari che lo stress aveva abolito, e aumenta l'eccitabilità degli interneuroni inibitori parvalbumina-positivi, contribuendo a ristabilire l'equilibrio eccitazione-inibizione nella corteccia. Lo stesso effetto non è stato osservato con il fluoxetine alla stessa dose.
Il meccanismo attraverso cui il TBG produce i suoi effetti è stato caratterizzato con un livello di dettaglio insolito per questa classe di molecole. Il TBG agisce sullo stesso pathway biochimico degli psichedelici classici — attraverso i recettori 5-HT2A, con attivazione a cascata di TrkB, mTOR e AMPA — ma senza indurre il burst di glutammato né l'attivazione dei geni precoci immediati tipicamente associati alle esperienze allucinogene. In altre parole, la plasticità sinaptica e le allucinazioni, pur condividendo parte del percorso molecolare, si separano in un punto specifico del segnale intracellulare — ed è lì che il TBG si ferma.
A livello di circuiti neurali, uno studio su topi esposti a stress cronico imprevedibile ha mostrato che una singola dose di TBG somministrata dopo il periodo di stress riduce l'ansia, ripristina la discriminazione sensoriale e normalizza la flessibilità cognitiva già il giorno successivo — più rapidamente di quanto osservato con gli SSRI. A livello strutturale, quasi raddoppia la formazione di nuove spine dendritiche entro 24 ore. A livello funzionale, normalizza l'attività basale eccessiva dei neuroni corticali, ripristina le risposte differenziali a stimoli nuovi e familiari che lo stress aveva abolito, e aumenta l'eccitabilità degli interneuroni inibitori parvalbumina-positivi, contribuendo a ristabilire l'equilibrio eccitazione-inibizione nella corteccia. Lo stesso effetto non è stato osservato con il fluoxetine alla stessa dose.
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