MDMA-AT - PTSD
Studio Aegle - IT/🏬Aziende e studi di fase/Resilient Pharmaceuticals (ex MAPS/Lykos)/MDMA-AT - PTSD

MDMA-AT - PTSD

MDMA-AT - PTSD

https://lykospbc.com/
https://maps.org/

Studi di fase 1

Il programma clinico di MAPS non ha condotto studi di fase 1 propri con pubblicazione peer-reviewed. Il passaggio alla fase 2 si è basato su una serie di studi indipendenti che avevano già dimostrato la sicurezza dell'MDMA in volontari sani a dosi terapeutiche in setting controllato.
Fonti bibliografiche:
MAPS ha condotto internamente gli studi MT1 e MT2 su volontari sani (terapeuti in formazione).
MT1 era uno studio randomizzato, doppio cieco, crossover su terapeuti in formazione come volontari sani, condotto in più siti negli USA. I partecipanti ricevevano una sessione con MDMA e una con placebo in ordine casuale. Lo scopo era duplice: valutare gli effetti psicologici dell'MDMA in contesto terapeutico e formare i terapeuti che avrebbero poi lavorato negli studi di fase 2 e 3. Il programma ha arruolato fino a 120 partecipanti nelle versioni più recenti del protocollo. MAPS dichiara un solo evento avverso serio sull'intero programma. Nessun dato pubblicato in forma peer-reviewed.
MT2 era l'espansione in aperto di MT1, progettata per ampliare il campione e misurare con strumenti validati variabili come self-compassion, burnout e qualità di vita professionale nei terapeuti partecipanti. Nessun dato pubblicato in forma peer-reviewed.

Studi di fase 2

⚠️ Nota (agosto 2024): la rivista Psychopharmacology ha ritirato tre articoli del programma MAPS per violazioni etiche documentate al sito canadese MP4, conosciute agli autori al momento della sottomissione ma non dichiarate. Uno di questi articoli era alla base del disegno degli studi di fase 3.

MP1

The safety and efficacy of ±3,4-methylenedioxymethamphetamine-assisted psychotherapy in subjects with chronic, treatment-resistant posttraumatic stress disorder: the first randomized controlled pilot study
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1177/0269881110378371
Partecipanti: 20 adulti con PTSD cronico resistente a trattamento (12 MDMA, 8 placebo).
Protocollo: studio randomizzato, doppio cieco, placebo inattivo.
2 sessioni sperimentali da 8 ore con MDMA (125 mg + supplemento opzionale 62,5 mg dopo 2-2,5 ore) o placebo.
2 sessioni preparatorie e 4 integrative per ciascuna sessione sperimentale.
Risultati principali:
  • Riduzione CAPS significativamente maggiore nel gruppo MDMA a tutti i time point.
  • Risposta clinica (riduzione >30% CAPS): 83,3% MDMA vs 25% placebo.
  • 10/12 del gruppo MDMA non soddisfacevano più i criteri per PTSD vs 2/8 del placebo.
Sicurezza: aumenti transitori di FC, PA e temperatura, rientrati spontaneamente. Nessun evento avverso serio drug-related.
Conclusioni: lo studio ha dimostrato che la terapia assistita con MDMA è sicura e può agire come un efficace catalizzatore della psicoterapia per ridurre significativamente i sintomi in pazienti con PTSD cronico refrattari ad altri trattamenti

MP2

A randomized, controlled pilot study of MDMA (±3,4-Methylenedioxymethamphetamine)-assisted psychotherapy for treatment of resistant, chronic Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD)
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1177/0269881112464827
Partecipanti: 12 adulti con PTSD cronico resistente (8 full-dose, 4 placebo attivo).
Protocollo: studio randomizzato, doppio cieco, placebo attivo a bassa dose (25 mg vs 125 mg).
3 sessioni sperimentali da 8 ore con sessioni preparatorie e integrative. Follow-up a 2, 6 e 12 mesi. I soggetti nel braccio placebo potevano passare in aperto con dose piena.
Risultati principali:
  • CAPS: riduzione maggiore nel gruppo dose piena non statisticamente significativa (p=0,066).
  • PDS (auto-riferito): riduzione significativa full-dose vs aumento nel placebo.
  • Tre sessioni più efficaci di due.
  • Follow-up 12 mesi: 5/11 non soddisfacevano più i criteri PTSD.
  • Il "placebo attivo" a bassa dose (25 mg) è stato a tratti contro-terapeutico, in quanto in alcuni soggetti ha attivato il ricordo del trauma senza fornire la riduzione della paura tipica della dose piena, rendendo le sessioni più stressanti per quei partecipanti
Sicurezza: nessun evento avverso serio drug-related.
Conclusioni: pur non raggiungendo la significatività statistica sul parametro primario, lo studio ha confermato la sicurezza del metodo e ha evidenziato che tre sessioni di terapia con MDMA sono significativamente più efficaci di due nel migliorare il quadro clinico

MP4 — ⚠️ Interrotto

A Randomized, Double-Blind, Controlled Phase 2 Pilot Study of Manualized MDMA-Assisted Psychotherapy in 12 Subjects With Treatment-Resistant PTSD – Canada
Fonte bibliografica: https://maps.org/mdma/ptsd/canada/
Partecipanti: 6 partecipanti (sui 12 previsti) con PTSD cronico resistente.
Protocollo: studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo inattivo.
Risultati principali:
  • Lo studio è stato terminato anticipatamente dallo sponsor per lo scarso tasso di reclutamento e la raccolta dati incompleta. I dati dei 6 partecipanti trattati sono stati comunque inclusi nelle analisi aggregate.
Sicurezza: Non sono stati riportati dati specifici di sicurezza nel sommario, sebbene il sito sia stato successivamente oggetto di indagini per violazioni etiche non legate direttamente alla sicurezza del farmaco in sé.
Conclusioni: studio pilota non concluso; il sito di ricerca MP4 è stato in seguito identificato come luogo di gravi violazioni etiche che hanno portato ai ritiri degli articoli del 2024.

MP8

3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)-assisted psychotherapy for post-traumatic stress disorder in military veterans, firefighters, and police officers: a randomised, double-blind, dose-response, phase 2 clinical trial
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(18)30135-4
Partecipanti: 26 adulti con PTSD (22 veterani, 3 vigili del fuoco, 1 poliziotto).
Protocollo: studio randomizzato, doppio cieco, dose-risposta a tre bracci (30 mg vs 75 mg vs 125 mg).
2 sessioni sperimentali in cieco da 8 ore con sessioni preparatorie e integrative.
Dopo l'endpoint primario, crossover in aperto con 100-125 mg. Follow-up a 12 mesi.
Risultati principali:
  • Variazione media CAPS-IV: -11,4 (30 mg), -58,3 (75 mg), -44,3 (125 mg). Gruppi 75 mg e 125 mg significativamente superiori al controllo.
  • 67% non soddisfaceva più i criteri PTSD a 12 mesi.
  • Lo studio ha mostrato miglioramenti non solo nel PTSD, ma anche nella depressione (BDI-II), nella qualità del sonno (PSQI) e ha favorito la crescita post-traumatica (PTGI). Inoltre, sono stati rilevati cambiamenti positivi nella personalità (riduzione del nevroticismo e aumento dell'apertura)
Sicurezza: 4 eventi avversi severi su 85 eventi totali, 3 non correlati al farmaco, 1 probabilmente correlato (incremento contrazioni ventricolari premature, risolto spontaneamente).
Conclusioni: primo studio dose-risposta in militari e soccorritori; conferma che dosi attive di MDMA potenziano significativamente l'effetto della psicoterapia con benefici che persistono a un anno.

MP9

A Randomized, Double-Blind, Active Placebo-Controlled Phase 2 Pilot Study of MDMA-assisted Psychotherapy in People With Chronic, Treatment-Resistant Posttraumatic Stress Disorder (PTSD)
Fonte bibliografica: https://maps.org/mdma/ptsd/israel/
Partecipanti: 10 persone con PTSD cronico resistente al trattamento.
Protocollo: studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo attivo a bassa dose (25 mg).
  • 2 sessioni sperimentali da 6-8 ore.
  • Possibilità di crossover in aperto per il gruppo a bassa dose ("Stage 2").
Risultati principali:
  • Riduzione CAPS-4 dal baseline all'endpoint primario: 34.6 per il gruppo a dose piena vs 9.0 per il gruppo 25 mg.
Sicurezza: MDMA ben tollerata e nessun evento avverso serio segnalato.
Conclusioni: studio pilota che conferma la superiorità clinica delle dosi terapeutiche rispetto alle dosi sub-terapeutiche (placebo attivo).

MP12

3,4-Methylenedioxymethamphetamine-assisted psychotherapy for treatment of chronic posttraumatic stress disorder: A randomized phase 2 controlled trial
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1177/0269881118806297
Partecipanti: 28 adulti con PTSD cronico.
Protocollo: studio randomizzato, doppio cieco, dose-risposta a tre bracci (40 mg vs 100 mg vs 125 mg).
2 sessioni sperimentali in cieco da 8 ore. Successivamente: 1 sessione aggiuntiva in aperto per i gruppi 100/125 mg e crossover in aperto (3 sessioni) per il gruppo 40 mg.
Follow-up a 12 mesi.
Risultati principali:
  • Variazione media CAPS-IV: -11,5 (40 mg), -24,4 (100 mg), -26,3 (125 mg).
  • 76% non soddisfaceva più i criteri PTSD a 12 mesi.
Sicurezza: 3 eventi avversi severi non correlati al farmaco.
Conclusioni: primo studio a impiegare 9 team di terapeuti diversi e a testare l'efficacia del trattamento includendo tirocinanti sanitari (interns) nei team, dimostrando la sostenibilità e la riproducibilità del metodo in vista della fase 3.

MP16

An Open-Label, Multi-Site Phase 2 Study of the Safety and Effect of Manualized MDMA-Assisted Psychotherapy for the Treatment of Severe Posttraumatic Stress Disorder
Fonte bibliografica: https://maps.org/mdma/ptsd/lead-in/
Partecipanti: 33 partecipanti con PTSD grave.
Protocollo: studio multi-sito a braccio aperto (senza gruppo di controllo).
3 sessioni sperimentali con dosi di 80 mg o 120 mg più supplemento opzionale.
Risultati principali:
  • 90,6% dei partecipanti ha riportato una riduzione clinicamente significativa dei sintomi.
  • 75% dei partecipanti non soddisfaceva più i criteri diagnostici per il PTSD al termine dello studio.
Sicurezza: Farmaco ben tollerato; aumenti transitori di pressione e battito. Nessun comportamento suicidario registrato.
Conclusioni: studio fondamentale per dimostrare la riproducibilità dei risultati in un contesto multi-sito e per fornire supervisione clinica ai team destinati alla fase 3.

MP17

An Open-Label, Multi-Site Phase 2 Study of the Safety and Effect of Manualized MDMA-Assisted Psychotherapy for the Treatment of Severe Posttraumatic Stress Disorder (Canada)
Fonte bibliografica: https://maps.org/mdma/ptsd/mp17/
Partecipanti: 4 partecipanti con PTSD grave.
Protocollo: studio a braccio aperto mirato all'addestramento dei team terapeutici canadesi per la fase 3.
3 sessioni mensili con dosi flessibili (100–125 mg).
Risultati principali:
  • Riduzione media della CAPS-5 di 25.0 punti.
  • Riduzione della disabilità (Sheehan Disability Scale) di -4.7.
Sicurezza: farmaco ben tollerato nel piccolo campione.
Conclusioni: ha fornito dati di supporto sull'efficacia in Canada e ha completato la formazione dei team locali.

Analisi Cumulativa Fase 2 — ⚠️ RITIRATO

MDMA-assisted psychotherapy for treatment of PTSD: study design and rationale for phase 3 trials based on pooled analysis of six phase 2 randomized controlled trials
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1007/s00213-019-05249-5
Partecipanti: 105 adulti con PTSD cronico (civili e veterani) provenienti da sei trial piloti (MP1, MP2, MP4, MP8, MP9, MP12) condotti tra il 2004 e il 2017.
Protocollo: Analisi aggregata di studi randomizzati e in doppio cieco.
  • Confronto tra dosi attive (75–125 mg) e dosi di controllo/placebo (0–40 mg).
  • 2 o 3 sessioni sperimentali da 8 ore integrate in un percorso psicoterapeutico manualizzato.
Risultati principali:
  • Riduzione CAPS-IV significativamente maggiore nel gruppo a dose attiva dopo 2 sessioni (differenza stimata tra i gruppi: -22.0).
  • Perdita della diagnosi: 54,2% nel gruppo attivo vs 22,6% nel gruppo di controllo.
  • La terza sessione ha portato a un ulteriore declino significativo dei sintomi.
Sicurezza: MDMA ben tollerata. Nessun evento avverso serio (SAE) inaspettato correlato al farmaco.
Conclusioni: Sebbene i risultati abbiano supportato l'avvio della Fase 3, l'articolo è stato RITIRATO (agosto 2024) per la mancata divulgazione di violazioni etiche e di protocollo (inclusa condotta sessuale non etica) avvenute nel sito dello studio MP4 in Canada, i cui dati facevano parte dell'analisi.

MPLONG — ⚠️ RITIRATO

Long-term follow-up outcomes of MDMA-assisted psychotherapy for PTSD: a pooled analysis of six phase 2 trials
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1007/s00213-020-05548-2
Partecipanti: 107 adulti che avevano completato il trattamento attivo (MDMA a dose piena) in uno dei sei trial di sase 2 (MP1, MP2, MP4, MP8, MP9, MP12).
Protocollo: valutazione della persistenza dei benefici a una distanza media di 3,5 anni (range da 6 mesi a 6 anni) dopo l'ultima sessione sperimentale.
Risultati principali:
  • I benefici clinici sono rimasti stabili o sono migliorati ulteriormente nel tempo per la stragrande maggioranza dei partecipanti.
  • In molti casi, i punteggi della CAPS sono continuati a scendere anche dopo la fine della terapia formale, suggerendo che il trattamento catalizzi un processo di guarigione a lungo termine.
  • La maggior parte dei soggetti che avevano perso la diagnosi al termine del trial originale non soddisfaceva più i criteri per il PTSD al controllo a lungo termine.
Sicurezza: nessuna evidenza di danni neurocognitivi o dipendenza dal farmaco a lungo termine. Pochi casi di ricaduta, solitamente associati a nuovi eventi traumatici o stress della vita significativi.
Conclusioni: Sebbene i dati indicassero una straordinaria persistenza della guarigione, l'articolo è stato RITIRATO (agosto 2024). Il motivo è la mancata divulgazione di gravi violazioni etiche (inclusa una condotta sessuale non etica) avvenute presso il sito dello studio MP4 in Canada, i cui dati erano inclusi in questa analisi aggregata.

Studi di fase 3

MAPP1

MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1038/s41591-021-01336-3
Partecipanti: 90 adulti con PTSD grave (46 gruppo MDMA, 44 placebo).
Protocollo: studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo inattivo.
  • 3 sessioni preparatorie (90 min), 3 sessioni sperimentali (8 ore, distanziate di 4 settimane) e 9 sessioni integrative (90 min).
  • Dosaggio flessibile: prima sessione 80 mg + 40 mg (supplemento opzionale); sessioni successive 120 mg + 60 mg (supplemento opzionale).
  • Endpoint primario: variazione CAPS-5 a 18 settimane.
Risultati principali:
  • Riduzione CAPS-5 significativamente superiore nel gruppo MDMA (24,4) rispetto al placebo (13,9).
  • Perdita della diagnosi 67% nel gruppo MDMA vs 32% nel gruppo placebo.
  • Remissione:33% nel gruppo MDMA vs 5% nel placebo.
  • Miglioramenti secondari: significativa riduzione della disabilità (SDS) e dei sintomi depressivi (BDI-II).
  • Efficacia confermata anche per il sottotipo dissociativo e soggetti con storia di abuso di sostanze.
Sicurezza: MDMA ben tollerata; gli eventi avversi comuni (tensione muscolare, nausea, inappetenza, brividi) sono stati transitori e di intensità lieve-moderata. Nessun evento avverso serio (SAE) correlato al farmaco; gli unici SAE (comportamento suicidario) si sono verificati nel gruppo placebo. Non è stato osservato alcun aumento del rischio di suicidalità nel gruppo MDMA.
Conclusioni: La terapia assistita con MDMA rappresenta un potenziale trattamento rivoluzionario (Breakthrough Therapy) per il PTSD grave e cronico, mostrando un'efficacia superiore a qualsiasi farmacoterapia precedentemente identificata

MAPP2

A Multi-Site Phase 3 Study of MDMA-Assisted Therapy for PTSD
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02565-4
Partecipanti: 104 adulti con PTSD di intensità da moderata a grave (53 MDMA, 51 placebo).
Protocollo: studio di conferma multicentrico con design identico a MAPP1.
  • 3 sessioni preparatorie, 3 sessioni sperimentali mensili (dosi 80-120 mg con supplemento 40-60 mg) e 9 sessioni integrative.
  • Inclusione di soggetti con PTSD moderato (non presenti in MAPP1).
Risultati principali:
  • Riduzione CAPS-5 significativa superiorità della MDMA (23,7) rispetto al placebo (14,8).
  • Perdita della diagnosi 71,2% nel gruppo MDMA vs 47,6% nel gruppo placebo alla fine dello studio.
  • Remissione 46,2% nel gruppo MDMA vs 21,4% nel placebo.
  • I risultati sono stati costanti indipendentemente dalla gravità del PTSD, dalla storia di traumi infantili o dal sottotipo dissociativo.
Sicurezza: Nessun evento avverso serio (SAE) riportato in entrambi i gruppi. Gli eventi avversi comuni (nausea, tensione muscolare, iperidrosi) sono stati coerenti con gli effetti noti della MDMA e prevalentemente lievi o moderati. Non è stato osservato alcun aumento del rischio di comportamento suicidario o abuso della sostanza.
Conclusioni: MAPP2 conferma definitivamente l'efficacia e la sicurezza della terapia assistita con MDMA in una popolazione etnorazzialmente diversificata, convalidando il protocollo per l'uso clinico in un ampio spettro di gravità del PTSD