RE104 nella depressione post-partum: le evidenze cliniche e quelle precliniche non dicono la stessa cosa

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1038/s41467-025-64371-5

Ad agosto 2025 Reunion Neuroscience annuncia i risultati positivi di RECONNECT, lo studio di fase 2 di RE104 nella depressione post-partum: endpoint primario raggiunto, riduzione significativa dei sintomi già dal primo giorno, nessun evento avverso grave. Poco dopo, il 30 settembre, Nature Communications pubblica uno studio dell'Università della California Davis in cui una singola dose di psilocibina somministrata a topi nel periodo post-partum peggiora l'ansia nelle madri e lascia effetti duraturi nei cuccioli allattati.

Due studi, due risultati che puntano in direzioni diverse. Vale la pena capire perché.

Prima di tutto una precisazione necessaria: RE104 e psilocibina sono molecole diverse. RE104 è un profarmaco sintetico che si converte nel metabolita attivo 4-OH-DiPT, strutturalmente analogo alla psilocina (il metabolita attivo della psilocibina). Entrambe le molecole agiscono principalmente sugli stessi recettori della serotonina, i 5-HT2A, che sono il target riconosciuto degli effetti antidepressivi dei classici psichedelici.

Questo significa che lo studio sui topi non parla direttamente di RE104. Ma parla del meccanismo che RE104 condivide con la psilocibina, e questo è il punto che vale la pena tenere a mente.

Il gruppo di ricerca ha usato un modello di depressione post-partum in cui le madri vengono esposte a stress sociale ripetuto nei primi giorni dopo il parto, una procedura che disturba il comportamento materno in modo robusto: le madri stressate evitano i cuccioli, allattano meno, mostrano più comportamenti di agitazione.

Al settimo giorno post-partum, le madri ricevevano una singola dose di psilocibina. Il risultato immediato è che la psilocibina non ha migliorato nulla: le madri continuavano ad evitare i cuccioli, le cure non riprendevano, lo stress non si allentava.

Fin qui si potrebbe parlare di semplice mancanza di efficacia in questo modello. Il problema è quello che è successo due settimane dopo: le madri trattate con psilocibina erano più ansiose, indipendentemente dall'esposizione allo stress. Si muovevano meno negli spazi aperti, evitavano le zone esposte, mostravano più comportamenti di vigilanza. Un peggioramento, non un ritorno alla normalità.

Il confronto critico è con le femmine che non avevano partorito: nelle femmine vergini, la stessa dose di psilocibina produceva l'effetto opposto, ansiolitico, coerente con tutta la letteratura esistente. La differenza non è nella molecola. È nello stato riproduttivo.

La spiegazione che gli autori propongono è recettoriale, e ha una logica solida. Nel cervello delle madri al settimo giorno post-partum, l'espressione dei recettori su cui agisce la psilocibina risultava significativamente ridotta rispetto alle femmine vergini. Il crollo ormonale che segue il parto, in particolare la caduta brusca di estrogeni e progesterone, rimodella il sistema serotoninergico in modo tale che una molecola normalmente terapeutica si trova ad agire su un substrato alterato, con esiti che possono essere opposti a quelli attesi.

In altre parole: il cervello post-partum non è un cervello qualunque. È un cervello in una fase di transizione fisiologica intensa, e quella transizione cambia le regole del gioco per i farmaci che agiscono sulla serotonina.

C'è un secondo elemento che lo studio porta alla luce, forse ancora più rilevante sul piano clinico. La psilocina, il metabolita attivo, passava nel latte materno ed era rilevabile nel cervello dei cuccioli allattati già mezz'ora dopo il trattamento della madre. I cuccioli esposti, seguiti fino all'età adulta, mostravano anedonia, cioè ridotta capacità di provare piacere, una delle caratteristiche centrali della depressione.

Per verificare che fosse l'esposizione diretta alla psilocina a causare questo effetto, e non il peggioramento delle cure materne, i ricercatori hanno trattato direttamente i cuccioli: anche in quel caso l'anedonia compariva in età adulta.

Questo dato è quello che ha più implicazioni dirette per la pratica clinica, e non solo per la psilocibina. RECONNECT escludeva le madri in allattamento dal protocollo, esattamente perché il trasferimento della molecola nel latte era già considerato un rischio da valutare. Lo studio di lattazione parallelo a RECONNECT, condotto su 14 volontarie sane, cercava di stabilire quando fosse sicuro riprendere l'allattamento dopo il trattamento. I risultati preliminari suggerivano che la quantità di metaboliti nel latte fosse molto bassa, ma si trattava di donne sane, non di madri con PPD attiva, e i dati finali non sono ancora stati pubblicati in forma peer-reviewed.

I limiti dello studio sui topi sono reali e gli autori stessi li elencano con onestà. Un modello murino non cattura l'esperienza soggettiva, che in molti modelli terapeutici psichedelici è considerata parte del meccanismo d'azione. Le dosi non sono direttamente comparabili a quelle cliniche. E RE104 non è psilocibina.

C'è anche un dettaglio che vale la pena non ignorare: uno degli autori senior, David Olson, ha un accordo di ricerca sponsorizzata con Reunion Neuroscience, dichiarato nel conflict of interest. Non è motivo per scartare lo studio, ma è motivo per leggerlo senza aspettarsi che sia neutro in partenza.

Detto questo, il dato molecolare sul rimodellamento recettoriale post-partum è solido e non dipende dal modello comportamentale. Il cervello post-partum ha meno recettori su cui la psilocibina dovrebbe agire, e questo spiega perché la risposta sia diversa. Non è un artefatto del modello, è biologia.

RECONNECT ha 84 pazienti seguite per 28 giorni. È un risultato importante, ma è ancora poco per capire cosa succede nel lungo termine a donne che assumono un agonista 5-HT2A durante una fase in cui il sistema serotoninergico è fisiologicamente alterato. Le domande che questo studio preclinico pone non invalidano RECONNECT, ma indicano esattamente cosa dovrà monitorare la fase 3: non solo l'efficacia antidepressiva, ma il profilo di sicurezza a lungo termine nelle madri, e, dove rilevante, nei neonati.

È quello che la scienza dovrebbe fare: non scegliere tra uno studio e l'altro, ma usarli insieme per fare le domande giuste.