La guidance finale della FDA sugli psichedelici

Fonte bibliografica: https://www.fda.gov/media/169694/download

La FDA ha pubblicato la sua guidance finale sugli studi clinici con farmaci psichedelici. Tre anni dopo la bozza del 2023, con l'executive order di aprile ancora fresco e una comunicazione istituzionale tutta orientata ad "accelerare l'accesso", il documento che ne esce racconta in realtà una storia più sfumata. In alcuni punti l'agenzia allenta la presa, in altri la stringe. E proprio dove la stringe si nascondono i dettagli più interessanti.

Partiamo dal perimetro. La definizione di "farmaco psichedelico" si allarga: non solo i classici agonisti 5-HT2A come psilocibina e LSD, non solo gli entactogeni come l'MDMA, ma anche "altri prodotti correlati che possono causare disturbi percettivi e alterazioni della coscienza". Tradotto: la porta si apre esplicitamente anche a sostanze come l'ibogaina, che nel 2023 non erano ancora al centro dell'attenzione regolatoria e oggi lo sono, complice tutto il traffico di fondi federali che sta arrivando su quel fronte.

Il cuore del documento, però, resta la sezione clinica, ed è lì che vale la pena soffermarsi.

Chi conosce anche solo superficialmente il dibattito sugli psichedelici sa che il problema del blinding è irrisolvibile nella sua forma pura. Se dai a qualcuno 25 mg di psilocibina, quella persona (e chi la osserva) capisce perfettamente di non aver ricevuto il placebo. La FDA lo riconosce esplicitamente, e la sua risposta è tanto onesta quanto insoddisfacente: usare controlli "innovativi" (dosi più basse, altre sostanze psicoattive che mimano parte dell'esperienza soggettiva), questionari di blinding per capire quanto i partecipanti abbiano indovinato il proprio braccio di trattamento, questionari di aspettativa prima e dopo il trattamento. Nessuno di questi strumenti risolve il problema strutturale, lo rende semplicemente più misurabile. La frase chiave del documento è che i risultati "devono essere fortemente persuasivi e robusti su tutti gli endpoint per superare i bias introdotti dall'unblinding funzionale". In altre parole: se il tuo dato è debole, il sospetto di bias da aspettativa lo affosserà comunque, quindi tanto vale che il tuo farmaco funzioni davvero, e bene.

È una richiesta più severa di quanto sembri a prima vista. Le aziende che stanno costruendo la propria narrativa di investitori su segnali preliminari fragili (e ne abbiamo visti diversi, negli ultimi due anni) qui trovano un'agenzia che chiede standard di robustezza più alti, non più bassi.

Nella bozza del 2023 si suggeriva un follow-up di 12 mesi in aperto dopo le 12 settimane in doppio cieco. Nella versione finale, la FDA definisce come disegno "più informativo" un follow-up di 12 mesi in cieco, con criteri di ritrattamento prespecificati che tengano conto sia dei punteggi sintomatologici sia della richiesta spontanea di trattamento aggiuntivo da parte del partecipante.

Aziende come AtaiBeckley avevano chiesto di ridurre il periodo di estensione da 12 a 6 mesi, allineandosi alle linee guida FDA sulla depressione. Usona aveva sollevato dubbi etici sul tenere pazienti con patologie croniche per 12 settimane senza trattamento attivo. La FDA non si è mossa su nessuno dei due fronti, e anzi ha reso il disegno più oneroso, aggiungendo l'elemento del cieco anche nel lungo periodo. Chi sperava in una scorciatoia regolatoria in cambio del clima politico favorevole probabilmente non se l'aspettava.

Nella bozza del 2023 comparivano alcune righe che avevano fatto storcere il naso a praticamente tutta la comunità di ricercatori e terapeuti psichedelici: la proposta che il monitor, cioè la figura clinica che assiste il paziente durante la sessione di somministrazione, non dovesse partecipare alla psicoterapia successiva, perché la sua conoscenza del trattamento ricevuto avrebbe potuto influenzare la terapia stessa.

È un'idea che va contro tutto ciò che sappiamo su continuità terapeutica e alleanza terapeutica in questo tipo di trattamenti, ed era stata segnalata come problematica da moltissimi commenti pubblici. Ebbene, la FDA l'ha mantenuta nella guidance finale, seppure ammorbidita a "una possibile opzione" per gestire il bias, invece che raccomandazione diretta. Non l'ha tolta. Ha solo abbassato il tono con cui la propone. È il classico caso in cui il feedback degli stakeholder viene ascoltato solo a metà: non elimina la criticità, la rende più negoziabile sulla carta, lasciando alle aziende la libertà (e l'onere) di giustificare perché non la seguono.

Un altro punto che vale la pena isolare riguarda chi viene arruolato nei trial. La guidance chiede esplicitamente che i partecipanti con precedente esperienza psichedelica non siano sovra-rappresentati, proprio perché chi ha già vissuto quel tipo di esperienza riconosce più facilmente il farmaco attivo e più facilmente si aspetta un beneficio, il classico circolo vizioso dell'unblinding funzionale applicato al campione. Allo stesso tempo, la FDA chiede di non escludere ingiustificatamente popolazioni che nella pratica clinica reale riceveranno il farmaco una volta approvato: età avanzata, storie di trattamento complesse, gravidanza, terapie concomitanti. Il motivo non è solo etico: chi viene escluso dai trial rischia di restare escluso anche dall'indicazione approvata in etichetta, quindi non avere dati su quella popolazione oggi può voler dire negarle l'accesso al farmaco domani.

È una richiesta di rappresentatività che va nella direzione opposta rispetto alla tentazione, comune a molti sponsor, di selezionare campioni "puliti" e ben predisposti a rispondere bene, proprio per ottimizzare i risultati da mostrare agli investitori prima ancora che ai regolatori.

Ci sono poi le richieste rimaste completamente ignorate: il rapporto di due monitor per paziente durante ogni sessione, contestato da più parti per l'impatto economico e organizzativo che comporta, resta invariato. Resta anche l'obbligo che un medico sia reperibile entro 15 minuti dal sito clinico se il monitor principale non è un medico, un requisito che MAPS PBC (oggi Lykos) aveva definito un onere finanziario e di accessibilità non necessario. Sono esattamente il tipo di vincoli che rendono uno studio psichedelico strutturalmente più costoso di uno studio farmacologico convenzionale, e che nessuna retorica sull'accelerazione dell'accesso sta al momento affrontando.

Il quadro complessivo che emerge da questa guidance è più interessante di una semplice notizia di aggiornamento normativo. Da un lato c'è una cornice politica che parla apertamente di accelerare l'approvazione e l'accesso agli psichedelici. Dall'altro c'è un documento tecnico che, letto riga per riga, in diversi punti alza l'asticella metodologica invece di abbassarla: più rigore sul disegno di controllo, follow-up più lungo e più cieco, popolazioni più rappresentative, meno scorciatoie sul bias.

Non è una contraddizione, è probabilmente il segnale più onesto che si possa ricevere in questo momento: la retorica politica e il rigore scientifico richiesto per un'approvazione non stanno necessariamente marciando nella stessa direzione. Ed è proprio questa distanza, tra la promessa di un accesso più rapido e un'agenzia che nei fatti chiede di più, non di meno, il punto da tenere d'occhio ogni volta che un'azienda annuncerà di aver trovato la scorciatoia giusta.