La scienza tra trial e dati reali

L'Europa sta imparando a valutare i farmaci con i dati della vita reale. Ma la salute mentale rischia di restare indietro

Claudia Moretti — Coordinatrice della Campagna per le Terapie psichedeliche dell’ Associazione Luca Coscioni

In Europa oltre trenta milioni di persone soffrono di depressione maggiore. Il trenta-quaranta per cento di loro non risponde ai trattamenti disponibili. A queste si aggiungono decine di milioni di persone con disturbo post-traumatico da stress e dipendenze gravi, per le quali le terapie esistenti sono spesso insufficienti o del tutto inadeguate.

Sono persone invisibili alle statistiche aggregate, escluse dall'innovazione, abbandonate dai percorsi terapeutici ordinari. Costituiscono uno dei più grandi scandali silenziosi della sanità europea. E il sistema che dovrebbe valutare le cure — il sistema regolatorio — fatica ancora a vederle, perché non dispone degli strumenti per contarle davvero.

Il problema: i trial non raccontano tutta la realtà

Quando un farmaco viene approvato, la decisione si basa su uno strumento considerato il più affidabile: il trial clinico randomizzato. Due gruppi di pazienti, uno riceve il farmaco e uno il placebo, né i partecipanti né i ricercatori sanno chi stia ricevendo cosa per non subire i bias relativi, e alla fine si confrontano i risultati.

Questo metodo è fondamentale. Ha permesso enormi progressi nella medicina. Ma non basta sempre — e soprattutto non basta da solo quando parliamo di salute mentale, terapie complesse e persone che hanno già provato molti trattamenti senza beneficio.

I trial escludono sistematicamente i pazienti più complessi: anziani con più malattie, persone con storie cliniche difficili, chi assume molti farmaci. Eppure sono proprio loro le persone che poi incontriamo nella sanità reale. I trial durano mesi, ma le malattie psichiatriche durano anni. E misurano se un trattamento funziona in condizioni ideali e controllate — non ci dicono se funzionerà dentro servizi pieni di attese, carenze di personale, disuguaglianze geografiche, percorsi terapeutici incompleti.

In salute mentale il farmaco non è mai solo il farmaco

Nel caso delle terapie psichiatriche più innovative, e in particolare delle terapie assistite da psichedelici, il farmaco non agisce nel vuoto. Conta il contesto. Conta la relazione terapeutica. Conta la preparazione della persona, il setting fisico e psicologico in cui il trattamento avviene, l'integrazione successiva dell'esperienza, la qualità della presa in carico.

Questo rende molto difficile valutare il trattamento con gli stessi criteri usati per una pillola presa da sola.

Lo si è visto chiaramente nel giugno 2024, quando la FDA ha respinto la terapia assistita con MDMA per il disturbo post-traumatico da stress grave. I trial di fase 3 avevano mostrato risultati significativi. Eppure le critiche principali del comitato non riguardavano l'efficacia del farmaco: riguardavano la componente psicoterapeutica — che però nessuno nel comitato era attrezzato a valutare, perché la FDA non regolamenta la psicoterapia. Un trattamento integrato, bocciato per ragioni che gli strumenti di valutazione non sapevano nemmeno leggere.

È qui che nasce il paradosso: un trattamento che unisce farmaco e psicoterapia rischia di essere giudicato solo con gli strumenti pensati per i farmaci, mentre la parte psicoterapeutica resta fuori dal campo visivo del regolatore. Per questo servono strumenti nuovi. Non meno rigorosi — più adatti alla complessità.

La risposta: i dati della vita reale

La risposta, almeno in parte, si chiama Real World Evidence — evidenza prodotta analizzando i dati raccolti nella normale assistenza sanitaria: cartelle cliniche elettroniche, prescrizioni, ricoveri, registri di malattia, dati sui trattamenti ricevuti, sugli esiti e sugli eventi avversi.

Sono dati imperfetti, perché la vita reale è imperfetta. Ma sono indispensabili, perché descrivono le persone che davvero si ammalano e i percorsi di cura che davvero ricevono. E oggi la sfida non è più semplicemente "avere dati": è trasformare dati sparsi, disordinati e non comunicanti in conoscenza affidabile, confrontabile e utile per decidere.

Questo è il punto politico e scientifico centrale. Se i dati vengono raccolti bene, possono aiutare i regolatori a vedere dove c'è un bisogno medico non soddisfatto, quali pazienti restano senza cure efficaci, quali trattamenti funzionano davvero e in quali condizioni.

L'Europa si sta muovendo, ma non abbastanza in fretta per chi soffre

Negli ultimi anni l'Europa ha costruito un'infrastruttura importante. Il progetto principale si chiama DARWIN EU: una rete federata di 40 banche dati sanitarie in 18 paesi europei, con accesso ai dati di oltre 250 milioni di pazienti, tutti standardizzati in un formato comune per essere confrontabili tra paesi. Il quarto report annuale, che copre il periodo febbraio 2025–febbraio 2026, mostra una macchina matura: 88 studi condotti, con un aumento del 49% rispetto all'anno precedente, e un tempo mediano di completamento di 4,8 mesi — compatibile con molti processi regolatori.

L'EMA ha anche pubblicato documenti sempre più precisi sull'uso dei dati reali nelle decisioni regolatorie: il Reflection Paper sugli studi non interventistici, adottato nel marzo 2025, riconosce esplicitamente che i dati reali sono appropriati per documentare bisogni medici non soddisfatti e variabilità nelle pratiche cliniche. E la grande riforma farmaceutica europea di dicembre 2025 apre alla possibilità di regulatory sandbox: ambienti regolatori protetti in cui valutare prodotti e protocolli che non si adattano alle regole tradizionali. Per le terapie psichedeliche, dove farmaco, psicoterapia e formazione degli operatori sono inscindibili, questo approccio è particolarmente promettente.

Il problema è il tempo. I sandbox non saranno operativi prima del 2028. E quando arriveranno, dovranno appoggiarsi su dati solidi. Se quei dati non vengono costruiti adesso, il rischio è arrivare tardi — e trovare il vuoto.

Il grande assente: la farmacoresistenza in psichiatria nel quadro complessivo della salute mentale

La salute mentale resta ai margini di questa nuova stagione dei dati. Gli studi DARWIN EU sul sistema nervoso riguardano quasi esclusivamente la geriatria o la sicurezza di farmaci specifici già approvati. Nessuno studio condotto nell'ultimo anno riguarda la depressione resistente al trattamento nella popolazione adulta, il PTSD, le dipendenze farmacoresistenti. I registri di malattia psichiatrica formalmente qualificati dall'EMA come fonti per studi regolatori non esistono: in neurologia ci sono Qualification Opinion per il Parkinson, l'Alzheimer, la sclerosi multipla, la malattia di Huntington; per la salute mentale il conteggio è zero.

Il motivo è strutturale. La farmacoresistenza non è una diagnosi: è una storia clinica. Vuol dire sapere quanti trattamenti una persona ha provato, per quanto tempo, a quali dosi, con quale risposta, con quale aderenza, con quali interruzioni, in quale contesto sociale e familiare. E vuol dire sapere soprattutto una cosa: quella persona ha mai ricevuto una psicoterapia adeguata, accessibile e continuativa?

Questa informazione, oggi, spesso non esiste nei database sanitari europei. La psicoterapia è frammentata, spesso privata, quasi sempre fuori dai sistemi pubblici di registrazione. Così possiamo sapere quali farmaci una persona ha assunto, ma non sappiamo se ha ricevuto una presa in carico completa.

E questo cambia tutto. Un paziente che ha provato molti farmaci ma non ha mai avuto accesso a una psicoterapia adeguata non è semplicemente "farmacoresistente": è una persona a cui il sistema non ha offerto tutte le cure necessarie. Confondere queste due situazioni è un errore clinico, scientifico e regolatorio. Ma è anche una questione di diritti.

Anche l'uso compassionevole produce dati, ma oggi solo sulla sicurezza.

In Europa e in Italia esistono strumenti per permettere, in casi gravi e senza alternative, l'accesso a farmaci non ancora autorizzati per quella specifica indicazione. È il cosiddetto uso compassionevole, disciplinato in Italia dal DM 7 settembre 2017 e a livello europeo dall'articolo 83 del Regolamento CE 726/2004.

In teoria questi percorsi potrebbero produrre dati preziosissimi: chi ha ricevuto il trattamento, con quali criteri, con quali benefici, con quali rischi, in quali strutture, con quale follow-up. In pratica, non è così. I dati di sicurezza entrano nella farmacovigilanza ordinaria. I dati di efficacia restano nei fascicoli locali degli ospedali, non standardizzati, non aggregati, non interrogabili. Non esiste in Italia un meccanismo paragonabile a quello francese — il programma ATU/AAP — che ha invece reso obbligatoria la raccolta dati strutturata per l'esketamine e ha prodotto evidenze oggi citate in letteratura internazionale.

Così si perde conoscenza. E quando si perde conoscenza, si perde anche la capacità di decidere. L'uso compassionevole non dovrebbe essere una somma di eccezioni isolate: dovrebbe diventare anche un modo per costruire evidenza pubblica, trasparente e utile alla regolazione.

La proposta dell’Associazione Luca Coscioni: tre azioni concrete

L'Associazione Luca Coscioni ed EUMANS propongono tre azioni collegate tra loro, pubblicate nei documenti di lavoro Terapie psichedeliche e resistenza al trattamento: una proposta europea e Il registro sulla farmacoresistenza in psichiatria.

Un parere europeo del CHMP sull'uso compassionevole

Il Comitato per i medicinali umani dell'EMA può adottare pareri sulle condizioni dell'uso compassionevole di farmaci non ancora autorizzati. È uno strumento che esiste dal 2004, ma che è stato usato solo sei volte in tutta la storia del sistema — mai per la salute mentale.

La proposta è chiedere un percorso europeo coordinato, tra i Paesi che già hanno esperienze cliniche strutturate — Paesi Bassi, Germania, Portogallo, Italia, Repubblica Ceca — per definire le condizioni minime di accesso compassionevole a psilocibina e MDMA nei casi di depressione resistente e PTSD resistente senza alternative adeguate. Non scorciatoie senza regole: regole comuni, trasparenti e verificabili. Chi può accedere, con quali criteri clinici, in quali strutture, con quali competenze professionali, con quale raccolta dati, con quale monitoraggio. Senza queste risposte, ogni Paese andrà in ordine sparso. E i pazienti continueranno a dipendere dalla geografia, dalle risorse personali o dalla fortuna.

Un registro europeo sulla farmacoresistenza in psichiatria

Questa è la proposta più urgente. Serve un registro europeo — o almeno un dataset minimo condiviso — sulla farmacoresistenza in psichiatria. Non un apparato burocratico: un nucleo minimo di informazioni, raccolte in modo uniforme, che permetta finalmente di capire chi sono le persone che non rispondono ai trattamenti disponibili.

Il registro dovrebbe includere le diagnosi e la loro durata; i trattamenti farmacologici già provati, con dose, durata, risposta e motivi di interruzione; i trattamenti psicoterapeutici ricevuti — o mai ricevuti; i ricoveri, gli accessi in emergenza, il rischio suicidario; il funzionamento sociale, lavorativo e familiare; i determinanti sociali della salute mentale; e la qualità della vita percepita dalla persona stessa.

Questo registro servirebbe a tre cose insieme. Rendere visibile il bisogno medico non soddisfatto in psichiatria, finalmente in modo quantificabile e confrontabile tra paesi. Distinguere chi è davvero resistente ai trattamenti da chi non ha mai ricevuto un percorso completo. E preparare le fondamenta per valutare in modo serio nuove terapie, comprese quelle psichedeliche assistite: i sandbox regolatori del 2028 funzioneranno solo se troveranno dati solidi su cui appoggiarsi.

Il registro non è un'alternativa agli strumenti che la riforma farmaceutica sta costruendo: è propedeutico a essi. È il lavoro da fare adesso, mentre gli strumenti vengono completati. Senza di esso, il rischio è arrivare al 2028 con una cornice normativa e nessuna evidenza da metterci dentro.

Una rete legale europea per gli accessi anticipati

La terza proposta è costruire una rete europea di giuristi, avvocati, clinici e associazioni nei Paesi in cui esistono già esperienze di accesso anticipato o uso compassionevole. Lo scopo è evitare che ogni Paese reinventi da capo procedure diverse, con diversi livelli di protezione e diversi standard di raccolta dati.

Serve un lavoro comune sui requisiti minimi: consenso informato, responsabilità professionale, criteri di accesso, protezione dei pazienti, trasparenza pubblica. Così, quando EMA e CHMP produrranno orientamenti europei, non troveranno il vuoto — ma strutture già pronte ad applicarli.

AIFA ¹⁰ AIFA, Farmaci a uso compassionevole (DM 7 settembre 2017): https://www.aifa.gov.it/farmaci-a-uso-compassionevole ¹¹ AIFA, Registri farmaci sottoposti a monitoraggio: https://www.aifa.gov.it/registri-farmaci-sottoposti-a-monitoraggio ¹² AIFA, Sviluppo scientifico dei dati dei registri (incluso studio Lancet Regional Health – Europe): https://www.aifa.gov.it/-/sviluppo-scientifico-dei-dati-dei-registri-di-monitoraggio-aifa-3

Documenti ALC/EUMANS ¹³ ALC, Il registro sulla farmacoresistenza in psichiatria (Claudia Moretti, aprile 2026): https://www.associazionelucacoscioni.it/wp-content/uploads/2026/04/Registro-Farmacoresistenze.docx.pdf ¹⁴ ALC/EUMANS, Terapie psichedeliche e resistenza al trattamento: una proposta europea (aprile 2025): https://www.associazionelucacoscioni.it/wp-content/uploads/2026/04/Proposte-ALC-sulle-Terapie-Psichedeliche-in-UE.docx.pdf ¹⁵ ALC, Campagna Terapie Psichedeliche: https://www.associazionelucacoscioni.it/cosa-facciamo/terapie-psichedeliche

Normativa ¹⁶ Regolamento CE 726/2004, art. 83 (EUR-Lex): https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/?uri=CELEX:32004R0726 ¹⁷ DM 7 settembre 2017 (GU n. 256 del 2/11/2017): https://www.gazzettaufficiale.it/eli/id/2017/11/02/17A07305/SG ¹⁸ Legge 23 dicembre 1996, n. 648: https://www.normattiva.it/uri-res/N2Ls?urn:nir:stato:legge:1996-12-23;648

Fonti scientifiche ¹⁹ Muthukumaraswamy et al. (2025), PAT as complex intervention, Ther Adv Psychopharmacol: https://doi.org/10.1177/20451253251381074 ²⁰ Roseman (2025), Paradigmatic tensions — FDA MDMA committee, J Psychopharmacol: https://doi.org/10.1177/02698811241309611 ²¹ Batke et al. (2025), RWE in EMA drug approvals 2020–2023, JAMA: https://doi.org/10.1001/jama.2025.2156 ²² Janssen, Treatment-Resistant Depression Cohort in Europe (NCT03373253): https://clinicaltrials.gov/study/NCT03373253