Gli psichedelici e il metabolismo: quello che succede fuori dal cervello

Il 95% della serotonina del corpo umano non è nel cervello. È nell'intestino, nel fegato, nel muscolo scheletrico, nel pancreas. I recettori serotoninergici sono distribuiti ovunque, e da decenni lo sappiamo. Eppure quando si parla di psichedelici si finisce quasi sempre a parlare di corteccia prefrontale, di default mode network, di stati espansi di coscienza. Il resto del corpo resta fuori dall'inquadratura.

Negli ultimi anni qualcosa sta cambiando. Un gruppo di ricercatori ha iniziato a chiedersi cosa succede a fegato, muscolo e pancreas quando si somministra psilocibina a dosi che non producono alcun effetto psichedelico. La risposta, per quanto sorprendente, ha una logica interna precisa: se la serotonina regola il metabolismo periferico, e gli psichedelici modulano il sistema serotoninergico, è ragionevole aspettarsi che il corpo risponda, non solo la mente.

Il primo dato che aveva acceso l'interesse sulla psilocibina in ambito metabolico era osservazionale: chi riferiva di aver usato psichedelici classici almeno una volta nella vita aveva odds significativamente più basse di essere in sovrappeso o di avere malattie cardiometaboliche. Un'associazione di certo confondente, piena di variabili non controllate, ma comunque un segnale abbastanza strano da meritare attenzione.

Da lì in poi la ricerca preclinica ha preso strade diverse, e i risultati che ha prodotto non dicono la stessa cosa.

Il primo studio sistematico su modelli di obesità animale, pubblicato da Huang e colleghi nel 2022, aveva usato ratti maschi ingrassati con una dieta da mensa universitaria americana, una "cafeteria diet" ad alto contenuto calorico. Dopo ventisette trattamenti giornalieri con psilocibina per via intraperitoneale, alle dosi più basse e più alte testate, il guadagno di peso si riduceva in modo modesto ma statisticamente significativo. Anche l'adiposità centrale migliorava. Il meccanismo non veniva chiarito: si ipotizzava un effetto mediato dal 5-HT2C centrale, lo stesso recettore coinvolto nella sazietà, ma nessuna dimostrazione diretta.

Quasi contemporaneamente, Fadahunsi e colleghi a Copenaghen pubblicavano qualcosa di radicalmente diverso. Avevano testato la psilocibina in una varietà impressionante di modelli, topi obesi da dieta, topi ob/ob con deficit di leptina, topi senza il recettore della melanocortina 4, e in tutti non avevano trovato nulla. Né con dose singola alta, né con un protocollo di microdosing quotidiano. Nessun effetto su peso corporeo, intake alimentare, metabolismo energetico. L'unica cosa che si muoveva era la preferenza per il saccarosio, che scendeva nei topi magri trattati con dose singola alta, suggerendo un effetto sulla valenza edonistica del cibo ma non sull'omeostasi metabolica. Nell'RNA-seq, la corteccia prefrontale mostrava oltre 1500 trascritti modificati a tre ore dalla somministrazione, mentre l'ipotalamo restava silenzioso. La loro conclusione era netta: i dati preclinici non supportano l'uso della psilocibina per l'obesità.

Nel 2024 Shakir e colleghi di Johns Hopkins portavano un terzo scenario. Topi magri, maschi e femmine, dose singola. Il peso aumentava nei giorni successivi. Non per accumulo di grasso, che restava invariato, ma per ritenzione idrica e aumento della massa magra. La ketanserina, un antagonista del 5-HT2A e 2C, non bloccava l'effetto, il che spostava l'attenzione su altri recettori. Il pannello metabolico mostrava aumenti di creatinchinasi, AST e cloruri, segnali di perturbazioni fisiologiche periferiche ancora prive di spiegazione. Gli autori chiedevano più studi di sicurezza prima di procedere, non come formula di rito, ma perché il dato mancava davvero.

Tre studi, tre risultati che non si accordano. Sarebbe comodo attribuirlo a scarsa qualità scientifica, ma non è questo il problema.

Questi studi non misurano la stessa cosa. Usano specie diverse (ratti vs topi), ceppi diversi, sessi diversi, vie di somministrazione diverse, dosi che variano di due ordini di grandezza, protocolli acuti o cronici, soggetti obesi o magri. In biologia, cambiare una di queste variabili può invertire completamente il risultato. Cambiarle tutte insieme e aspettarsi coerenza sarebbe la vera ingenuità.

La domanda corretta non è "la psilocibina fa dimagrire o no", ma quale molecola, a quale dose, in quale stato metabolico, agisce su quale recettore, in quale organo. Una risposta a questa domanda è arrivata, a fine 2025, da un gruppo italiano dell'Università di Padova e dell'Università di Milano.

Colognesi e colleghi hanno fatto una scelta metodologica precisa: microdosing cronico per via orale, dosi non psichedeliche (0.05 mg/kg), soggetti metabolicamente compromessi da una dieta ipercalorica ad alto contenuto di grassi e fruttosio per diciassette settimane. Il modello era vicino alla fisiopatologia della MASLD, la malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica. Dopo dodici settimane di trattamento, i risultati si distribuivano su fegato, pancreas e muscolo.

Il fegato mostrava una riduzione marcata della steatosi, con normalizzazione del profilo lipidico e del metabolismo dei carboidrati. Il pancreas recuperava struttura nelle cellule beta, i granuli di insulina tornavano a distribuirsi come in condizioni fisiologiche. Il muscolo manteneva forza e funzione, mentre i topi non trattati le perdevano progressivamente, e i geni associati all'atrofia si normalizzavano. La glicemia a digiuno, la sensibilità insulinica e l'indice HOMA-IR rientravano in valori comparabili ai controlli sani. Nessun effetto sul sistema nervoso centrale.

La parte più interessante era il meccanismo. Il 5-HT2A, il recettore canonico degli psichedelici, non c'entrava nulla: quando veniva eliminato tramite CRISPR in cellule epatiche umane, l'effetto antisteatosico della psilocina restava intatto. Il protagonista era il 5-HT2B.

Il 5-HT2B ha una storia farmacologica pessima. Era noto quasi esclusivamente come il recettore che causava valvulopatie cardiache quando veniva attivato cronicamente da certi farmaci, la pergolide e la cabergolina per il Parkinson, la fenfluramina come anoressizzante. Aveva convinto il campo che la psilocibina, con la sua affinità per quel recettore, fosse potenzialmente rischiosa se usata in modo cronico.

Quello che lo studio dimostra, con un saggio funzionale preciso, è che la psilocina non attiva il 5-HT2B. Lo blocca. Antagonismo, non agonismo. Una differenza che cambia tutto, perché il 5-HT2B nel fegato obeso è iperespresso e promuove accumulo di lipidi e resistenza insulinica. Bloccarlo migliora il metabolismo. Quando i ricercatori hanno confrontato la psilocina con un antagonista selettivo del 5-HT2B, i risultati erano praticamente sovrapponibili.

A supporto di questa interpretazione, Colognesi e colleghi citano esplicitamente un lavoro coreano pubblicato poco prima del loro, che aveva dimostrato la stessa cosa sul muscolo scheletrico usando solo approcci genetici e farmacologici diretti, senza psilocibina. I topi con delezione muscolo-specifica del 5-HT2B erano protetti dall'insulino-resistenza indotta da dieta ipercalorica, mantenevano massa magra, mostravano miglioramenti in AKT e AMPK, gli stessi marcatori osservati nello studio italiano. Due gruppi, due approcci completamente diversi, stesso bersaglio recettoriale.

Un discorso sul metabolismo e gli psichedelici non sarebbe completo senza nominare la 5-metossi-2-amminoindana, detta MEAI. Non è un classico psichedelico, produce effetti euforici moderati paragonabili all'alcol, agisce su recettori della serotonina, adrenergici e sui trasportatori di membrana, ed è studiata principalmente come regolatore dei comportamenti compulsivi, con un interesse particolare per la dipendenza da alcol.

In topi obesi trattati con 40 mg/kg al giorno, MEAI riduceva il guadagno di peso e l'adiposità mantenendo costante la massa magra, abbassava la glicemia e migliorava la sensibilità insulinica, riduceva la steatosi epatica con una diminuzione dei trigliceridi epatici. I topi mangiavano meno zucchero e passavano meno tempo davanti al dispenser del cibo. Il limite evidente è che lo studio utilizzava solo maschi, un problema non irrilevante considerando le differenze endocrine nel metabolismo del grasso.

Il caso MEAI è utile perché allarga la prospettiva: non stiamo parlando di un effetto specifico della psilocibina, stiamo parlando di una classe di molecole che modulano il sistema serotoninergico periferico e producono, in determinate condizioni, effetti metabolici coerenti. Il denominatore comune non è il viaggio psichedelico, è la biologia della serotonina fuori dal cervello.

Il quadro che emerge è questo: la psilocibina, in modelli animali di obesità metabolica, a dosi basse e croniche, sembra produrre benefici metabolici significativi attraverso un meccanismo periferico, centrato sul recettore 5-HT2B epatico. Lo stesso recettore, bloccato in modo indipendente nel muscolo, produce effetti simili. Questo non è un effetto secondario o collaterale: è il meccanismo.

Al contempo, dosi singole alte non fanno nulla sul peso corporeo nei topi obesi (Fadahunsi), o producono aumenti transitori legati a ritenzione idrica in quelli magri (Shakir). Dosi croniche in ratti obesi riducono il guadagno di peso per vie probabilmente diverse da quelle identificate dallo studio italiano. Il campo non è omogeneo perché la molecola non ha un solo effetto: ha effetti diversi su recettori diversi in organi diversi, a seconda di dove si trova, in quale concentrazione, e in quale stato fisiologico incontra il tessuto.

Tutto questo è preclinico. Tutti modelli murini, tutti maschi o quasi, tutti con limitazioni che gli autori stessi segnalano con onestà. Non sappiamo se questo meccanismo funziona nell'uomo. Non sappiamo se la dose efficace nei topi corrisponde a qualcosa di clinicamente rilevante. Non sappiamo se l'effetto è sostenibile nel lungo termine, o se il recettore si desensibilizza. Non sappiamo se ci sono differenze tra sessi. Non sappiamo quasi niente di quello che succederebbe in un paziente reale con MASLD, obesità o diabete di tipo 2.

Quello che sappiamo è che la domanda è diventata più precisa, e che la risposta inizia ad avere una logica meccanicistica verificabile. Per una molecola che abbiamo studiato per decenni guardando quasi esclusivamente al cervello, non è poco.