La psilocibina previene la neuropatia da chemioterapia

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1126/science.aec6116

La neuropatia periferica da chemioterapia è una delle complicanze più frequenti e difficili da gestire di alcuni trattamenti oncologici. Può manifestarsi con dolore, bruciore, formicolii, intorpidimento, una sensibilità esagerata al freddo oppure, al contrario, con la perdita della normale sensibilità tattile. In alcuni pazienti questi disturbi persistono per mesi o anni dopo la fine delle terapie e possono diventare abbastanza importanti da costringere a ridurre la dose del chemioterapico o persino a interrompere un trattamento che, per tutto il resto, sta funzionando.

Succede soprattutto con alcune classi di farmaci. Il cisplatino, per esempio, è un chemioterapico a base di platino utilizzato contro numerosi tumori; paclitaxel e docetaxel appartengono invece alla famiglia dei taxani, un'altra importante classe di farmaci antitumorali. Agiscono in modi diversi sulle cellule tumorali, ma condividono la capacità di danneggiare i nervi sensitivi periferici.

Nel caso della neuropatia periferica indotta da chemioterapia, o CIPN, il problema è anche temporale: quando il danno delle fibre nervose si è consolidato, recuperarlo può essere molto difficile. Prevenire diventa quindi più interessante che intervenire tardi. È su questo punto che si concentra il lavoro pubblicato su Science, che studia la psilocibina come trattamento profilattico, somministrato prima della chemioterapia per cercare di impedire che la neuropatia si sviluppi.

Gli autori cominciano dal modello più semplice possibile: somministrano cisplatino ai topi e osservano cosa succede alla loro sensibilità.

Uno dei modi per farlo è il test di von Frey. Si utilizzano sottilissimi filamenti che esercitano sulla zampa una pressione controllata e si misura quanta forza sia necessaria perché l'animale la ritiri. Dopo il cisplatino quella soglia si abbassa: uno stimolo normalmente innocuo diventa sufficiente a provocare una risposta. È una delle manifestazioni della neuropatia e, nel modello utilizzato dagli autori, può persistere molto a lungo.

Una singola somministrazione di psilocibina prima della chemioterapia non impedisce completamente che questa ipersensibilità compaia, ma ne accorcia la durata. Con due somministrazioni profilattiche l'effetto diventa molto più evidente e lo sviluppo dell'ipersensibilità viene sostanzialmente prevenuto. A questo punto gli autori complicano progressivamente il modello: ripetono i cicli di chemioterapia, arrivano fino a sei cicli consecutivi e seguono gli animali per oltre otto mesi. Provano anche a cambiare farmaco, utilizzando paclitaxel e docetaxel. La protezione continua a essere osservabile.

Questo primo blocco di esperimenti serve soprattutto a stabilire che non siamo davanti a un piccolo effetto occasionale legato a una particolare combinazione di farmaci. Ma introduce immediatamente un problema piuttosto serio. Se abbiamo trovato qualcosa che protegge le cellule dall'effetto tossico della chemioterapia, siamo sicuri che non protegga anche quelle che vorremmo distruggere (aka il tumore)?

Gli autori ripetono quindi gli esperimenti in topi portatori di tumore. Anche in questo caso la psilocibina protegge dalla neuropatia senza modificare, nelle condizioni studiate, la crescita tumorale. È un risultato importante, ma naturalmente circoscritto al modello sperimentale: non dimostra che questa strategia sia già sicura nei pazienti oncologici. Mostra però che la neuroprotezione osservata non sembra dipendere semplicemente da una generica capacità della psilocibina di rendere qualsiasi cellula più resistente alla chemioterapia.

C'è poi un esperimento che chiarisce bene che tipo di protezione stiamo osservando. Quando la psilocibina viene somministrata prima della chemioterapia e impedisce lo sviluppo della neuropatia, il beneficio non svanisce dopo pochi giorni: gli animali possono rimanere senza neuropatia per mesi. Questo non significa però che il nervo sia diventato permanentemente resistente al cisplatino. Dopo il trattamento iniziale, gli autori rimuovono il tumore e sottopongono gli animali a una nuova esposizione al cisplatino, questa volta senza un nuovo pretrattamento con psilocibina: la neuropatia compare. La distinzione è sottile ma importante. La protezione ottenuta contro un'esposizione può durare nel tempo, ma non protegge automaticamente da una nuova esposizione futura. Perché lo scudo funzioni, insomma, bisogna averlo alzato quando arriva il colpo.

A questo punto sappiamo che il fenomeno esiste. Ma non sappiamo ancora quasi nulla di come funzioni.

La psilocibina viene rapidamente trasformata nell'organismo in psilocina, che agisce su diversi recettori della serotonina. Tra questi c'è il 5-HT2A, il recettore maggiormente associato agli effetti psichedelici di queste sostanze.

È naturale quindi partire da lì. Meno naturale, forse, è dove gli autori vanno a cercarlo.

Quando si parla di psichedelici siamo abituati a pensare al 5-HT2A come a qualcosa che riguarda soprattutto il cervello. Ma i recettori non conoscono le categorie con cui organizziamo la letteratura scientifica: il 5-HT2A è presente anche fuori dalla corteccia. Gli autori lo trovano nei neuroni sensitivi periferici, nei gangli delle radici dorsali e nelle fibre nervose che arrivano alla cute.

Questo apre immediatamente più possibilità. La psilocibina potrebbe proteggere dalla neuropatia agendo sul cervello e modificando il modo in cui il dolore viene elaborato. Oppure potrebbe fare qualcosa direttamente ai nervi periferici danneggiati dalla chemioterapia. O, naturalmente, entrambe le cose.

Prima di chiedersi dove agisca, però, bisogna dimostrare che il 5-HT2A serva davvero.

Gli autori utilizzano quindi la ketanserina, un antagonista del recettore. Possiamo immaginarla come una chiave che entra nella serratura senza aprire la porta e, occupandola, impedisce alla psilocina di usarla. La ketanserina viene somministrata in tutto l'organismo prima della psilocibina: se la protezione dipende dall'attivazione del 5-HT2A, chiudendo quella porta dovrebbe scomparire.

Ed è esattamente quello che succede. La psilocibina non protegge più dalla neuropatia.

La ketanserina, però, non è una chiave perfettamente selettiva e può interagire anche con altri recettori. Gli autori allora ripetono lo stesso ragionamento con volinanserina, un antagonista molto più selettivo per il 5-HT2A. Anche questa volta, quando il recettore viene bloccato, la protezione scompare. Due serrature bloccate in maniera farmacologicamente diversa portano quindi allo stesso risultato: il 5-HT2A sembra essere un passaggio necessario.

Poi fanno il ragionamento opposto. Se il punto è davvero attivare quel recettore, dovrebbe essere possibile ottenere la stessa protezione anche con qualcosa che non sia psilocibina ma che agisce proprio su quella serratura. Utilizzano tabernanthalog, TBG, un agonista 5-HT2A considerato non allucinogeno, e la protezione compare comunque.

È un risultato piccolo soltanto in apparenza. In questo modello, almeno, ciò che serve per ottenere la neuroprotezione non sembra essere l'esperienza psichedelica in quanto tale, ma l'attivazione di una determinata via biologica. Non significa che esperienza soggettiva ed effetti farmacologici siano sempre separabili, né dice qualcosa sugli effetti terapeutici della psilocibina in psichiatria. Dice una cosa molto più precisa: per questo particolare effetto neuroprotettivo, l'attività allucinogena non sembra necessaria.

A questo punto sappiamo che il 5-HT2A è necessario perché la psilocibina protegga dalla neuropatia. Ma rimane il problema: questi recettori si trovano sia nel cervello sia nei nervi periferici. Quindi dove sta agendo la psilocibina? Sta modificando nel cervello il modo in cui vengono elaborati gli stimoli dolorosi oppure sta proteggendo direttamente i nervi danneggiati dalla chemioterapia?

È qui che la ketanserina ricompare, ma questa volta viene utilizzata in maniera più precisa. Nel primo esperimento era stata somministrata per via sistemica e aveva quindi bloccato i recettori 5-HT2A in tutto l'organismo. Era un po' come togliere la corrente a un intero edificio: se qualcosa smette di funzionare sappiamo che dipende dall'elettricità, ma non sappiamo in quale stanza si trovi l'interruttore che ci interessa. Adesso gli autori provano invece a togliere la corrente soltanto al cervello, somministrando la ketanserina direttamente nei ventricoli cerebrali. I recettori periferici rimangono così disponibili alla psilocibina.

Prima di interpretare il risultato, però, devono assicurarsi che questo blocco selettivo abbia effettivamente funzionato. Nei roditori l'attivazione dei 5-HT2A nel cervello provoca un comportamento molto caratteristico, chiamato head-twitch response: rapidi movimenti della testa che compaiono dopo la somministrazione di sostanze psichedeliche e che dipendono proprio dall'attivazione centrale di questi recettori. Dopo la ketanserina somministrata nel cervello, la psilocibina non provoca più questa risposta. È una sorta di spia di controllo: gli autori possono quindi essere ragionevolmente sicuri di aver bloccato i 5-HT2A centrali prima di andare a vedere che cosa succede alla neuropatia.

Ed è qui che le cose diventano interessanti. Con i recettori cerebrali bloccati, la psilocibina perde una parte della sua capacità di prevenire l'ipersensibilità meccanica, cioè quella condizione in cui uno stimolo normalmente innocuo sulla zampa provoca una risposta esagerata. Questo significa che il cervello partecipa all'effetto protettivo: almeno una parte di ciò che osserviamo dipende dall'azione centrale della psilocibina. Ma la protezione non scompare completamente. Qualcosa continua a funzionare anche quando quella stanza dell'edificio è al buio.

Gli autori allora guardano un'altra faccia della neuropatia. Perché un nervo danneggiato dalla chemioterapia non produce soltanto dolore o sensibilità eccessiva: può anche perdere la capacità di sentire normalmente. Per misurarlo applicano un piccolo adesivo sulla zampa del topo e osservano quanto tempo impiega l'animale ad accorgersene e a rimuoverlo. Dopo il cisplatino questo tempo aumenta, segno che la sensibilità tattile è peggiorata; la psilocibina, invece, la preserva.

A questo punto ripetono il gioco degli interruttori. Se bloccano il 5-HT2A in tutto l'organismo, la psilocibina non riesce più a preservare la sensibilità tattile. Se invece bloccano soltanto i recettori nel cervello, la protezione rimane. Per questo particolare effetto, quindi, il cervello non sembra essere indispensabile: diventano molto più importanti i recettori che si trovano fuori da esso, nei nervi periferici.

Il risultato non divide semplicemente il meccanismo in due scatole, “cervello” e “periferia”. Suggerisce qualcosa di più interessante: quello che chiamiamo neuropatia è in realtà il risultato di fenomeni diversi. C'è una componente che riguarda il modo in cui gli stimoli vengono elaborati dal sistema nervoso centrale, e qui l'azione cerebrale della psilocibina conta. Ma c'è anche il nervo periferico stesso, che deve continuare a funzionare, percepire correttamente gli stimoli e mantenere integre le proprie terminazioni. E su questo secondo versante la psilocibina sembra poter agire direttamente in periferia.

È questa osservazione che sposta progressivamente il centro del paper. Se una parte della protezione sopravvive anche quando il cervello viene tolto dall'equazione, bisogna andare a vedere che cosa sta succedendo dentro il nervo.

A questo punto potrebbe esserci una spiegazione molto semplice: forse la psilocibina protegge dalla neuropatia perché impedisce al cisplatino di irritare i nervi fin dall'inizio. Se il segnale di allarme non parte, è facile immaginare che non arrivino nemmeno le conseguenze successive.

Ma non è quello che succede.

Quando il cisplatino raggiunge i neuroni sensitivi, quelli che raccolgono le informazioni dalla pelle e le portano verso il cervello, li rende temporaneamente molto più eccitabili. In pratica diventano più facili da attivare, come un allarme regolato su una sensibilità eccessiva che comincia a suonare per molto meno del solito. Gli autori osservano questo fenomeno direttamente e scoprono che la psilocibina non lo impedisce: il cisplatino arriva, il neurone se ne accorge e reagisce.

Controllano anche che quel segnale non si fermi per strada. La prima tappa verso il cervello è il midollo spinale e anche lì rimangono tracce dell'aumentata attività provocata dal cisplatino, indipendentemente dalla psilocibina. Non serve entrare nei dettagli delle misurazioni per cogliere il punto: la psilocibina non mette il sistema nervoso al riparo dal primo colpo della chemioterapia.

Ed è proprio questo risultato apparentemente negativo a rendere interessante la domanda successiva. Se il nervo viene comunque colpito, perché negli animali trattati con psilocibina, a distanza di tempo, è molto meno danneggiato?

Per capirlo, gli autori devono smettere di chiedersi soltanto quanto il neurone reagisca e cominciare a chiedersi come faccia a mantenersi vivo e funzionante dopo l'aggressione.

Ed è qui che entrano in scena i mitocondri.

I neuroni hanno una forma che mette alla prova qualsiasi sistema di distribuzione. Il corpo cellulare di un neurone sensitivo che raccoglie informazioni dal piede si trova vicino alla colonna vertebrale, ma una delle sue estremità deve arrivare fino alla cute. Per una singola cellula significa mantenere in vita e rifornire una struttura che può estendersi per distanze enormi.

Pensare ai mitocondri soltanto come alle “centrali energetiche della cellula”, qui, non basta. Una centrale elettrica serve poco se l'elettricità non arriva nel quartiere che ne ha bisogno.

Le estremità di un assone consumano energia continuamente: devono mantenere la propria struttura, trasmettere segnali, spostare molecole, riparare danni. Per farlo hanno bisogno di ATP, e quindi di mitocondri. Ma i mitocondri vengono prodotti e gestiti all'interno di una cellula gigantesca: devono essere distribuiti lungo tutto l'assone e arrivare anche nelle sue porzioni più lontane.

Il neurone ha quindi una vera e propria rete logistica interna. I microtubuli formano lunghe vie di trasporto e minuscole proteine motrici vi scorrono sopra trascinando diversi carichi, compresi i mitocondri. Alcuni vengono portati verso la periferia, altri tornano indietro, altri ancora vengono fermati esattamente dove servono. Non basta insomma avere abbastanza mitocondri: bisogna avere quelli giusti nel posto giusto al momento giusto.

Ed è qui che il cisplatino crea un problema che fino a questo punto del paper non avevamo ancora visto.

Gli autori osservano direttamente i mitocondri mentre si muovono all'interno di neuroni sensitivi umani coltivati in laboratorio. È una delle immagini più belle del lavoro perché rende improvvisamente visibile qualcosa che fino a quel momento era soltanto un'ipotesi biologica.

Per rappresentare il movimento utilizzano dei grafici chiamati kymographs. Non serve sapere come si costruiscono: basta sapere che un mitocondrio che si muove lascia una traccia obliqua, mentre uno che rimane fermo lascia una linea verticale. Nel controllo si vedono i mitocondri viaggiare. Dopo il cisplatino le linee verticali aumentano: il traffico si ferma. Con psilocibina o psilocina, invece, molti mitocondri continuano a muoversi.

Improvvisamente il danno da chemioterapia assume una forma diversa. Non è soltanto una cellula che “sta male”. È una cellula lunghissima nella quale comincia a rompersi il sistema di rifornimento.

Gli autori riescono anche a guardare separatamente ciò che accade vicino al corpo cellulare e ciò che accade nelle sue propaggini. Ed è proprio nelle regioni più lontane che il problema diventa evidente: dopo il cisplatino diminuisce l'ATP, la moneta energetica utilizzata dalla cellula per svolgere praticamente tutte le sue attività. Con la psilocibina questa perdita viene in buona parte prevenuta. Se viene bloccato il 5-HT2A, anche la protezione energetica scompare.

La cosa interessante è che la psilocibina non sembra semplicemente rendere i mitocondri più sani. Il cisplatino ne compromette anche alcune funzioni interne e la psilocibina non corregge completamente quei difetti. Il suo effetto sembra riguardare soprattutto la capacità di mantenerli distribuiti lungo il neurone.

La differenza può sembrare sottile, ma non lo è. Se immaginiamo i mitocondri come centrali energetiche mobili, il cisplatino crea due problemi: alcune centrali funzionano peggio e, contemporaneamente, il sistema che dovrebbe distribuirle nella città comincia a bloccarsi. La psilocibina non sembra riparare completamente le centrali. Tiene aperte le strade.

E per una cellula le cui zone più periferiche possono trovarsi a un metro dal corpo cellulare, tenere aperte le strade può fare una differenza enorme.

Se questa interpretazione è corretta, le prime strutture a soffrire dovrebbero essere proprio quelle più lontane.

Ed è ciò che gli autori osservano.

Nella cute arrivano sottilissime terminazioni dei nervi sensitivi, chiamate fibre nervose intraepidermiche. Sono l'ultimo tratto del viaggio: piccole ramificazioni che penetrano nell'epidermide e ci permettono di percepire ciò che accade sulla superficie del corpo. Nella neuropatia da chemioterapia queste fibre possono progressivamente degenerare.

Dopo esposizione al cisplatino, nel modello dello studio la loro densità diminuisce. Negli animali pretrattati con psilocibina, invece, vengono preservate.

A questo punto il comportamento osservato all'inizio del paper assume un significato diverso. Non abbiamo soltanto un topo che reagisce diversamente a uno stimolo. Abbiamo un nervo che conserva meglio le proprie estremità.

Lo stesso principio viene osservato nei neuroni sensitivi umani coltivati in laboratorio. Il cisplatino fa perdere ai loro prolungamenti lunghezza e complessità; con la psilocibina la struttura viene preservata. E, ancora una volta, quando gli autori bloccano il 5-HT2A, la protezione scompare.

Il filo che attraversa il lavoro comincia quindi a essere piuttosto chiaro. Il cisplatino colpisce il neurone e lo rende inizialmente ipereccitabile; la psilocibina non impedisce quel primo segnale di allarme. Ma contemporaneamente preserva qualcosa che diventa fondamentale nel tempo: il movimento dei mitocondri, la disponibilità di energia nelle regioni più lontane e, alla fine, l'integrità delle terminazioni nervose.

Rimane ancora un pezzo da collegare. All'inizio avevamo scoperto che tutto dipende dal 5-HT2A, un recettore sulla superficie del neurone. Adesso siamo arrivati a un fenomeno completamente diverso, che avviene dentro la cellula: i mitocondri continuano a viaggiare lungo l'assone.

Come si passa dall'uno all'altro?

È un po' come scoprire che premendo un interruttore al piano terra riparte un ascensore all'ultimo piano. Sappiamo che i due eventi sono collegati, ma da qualche parte, dentro i muri, deve esserci un sistema che porta il comando da un punto all'altro.

Gli autori cercano proprio quel collegamento. Seguendo i segnali attivati all'interno del neurone ricostruiscono una catena che parte dal 5-HT2A, coinvolge TrkB, un recettore importante per la sopravvivenza e la plasticità neuronale, e arriva fino alla macchina cellulare che regola il movimento dei mitocondri sui microtubuli. Il paper descrive in dettaglio le diverse proteine coinvolte, ma per capire il risultato non è necessario impararne i nomi: il punto è che gli autori riescono a costruire un ponte molecolare tra il recettore attivato dalla psilocina e il sistema che trasporta fisicamente i mitocondri lungo il neurone.

Naturalmente vedere che tutte queste molecole si attivano nella giusta sequenza non dimostra ancora che siano davvero necessarie. Potrebbero essere semplicemente luci che si accendono mentre il lavoro importante viene svolto altrove. Per questo gli autori interrompono la catena.

Bloccano TrkB e guardano cosa rimane dell'effetto della psilocibina. Rimane molto poco: si perde la protezione dalla neuropatia e vengono compromessi anche il mantenimento dell'energia nelle parti periferiche del neurone e gli effetti sulla distribuzione dei mitocondri.

È un passaggio importante perché trasforma una serie di associazioni in qualcosa che assomiglia molto di più a un meccanismo. Gli autori non hanno soltanto osservato che, quando c'è psilocibina, i mitocondri si muovono meglio. Hanno seguito il segnale dal recettore fino al sistema di trasporto e hanno mostrato che, interrompendo la strada in mezzo, l'effetto finale non arriva più.

A questo punto rimane il limite più evidente di tutto il lavoro: la psilocibina ha prevenuto la neuropatia nei topi.

Gli autori non cercano di nasconderlo dietro qualche frase sulla traslazionalità. Provano invece a chiedersi quanti pezzi del meccanismo appena ricostruito possano essere ritrovati nell'essere umano.

Usano diversi sistemi: neuroni sensitivi umani ottenuti da cellule staminali, neuroni provenienti da donatori, biopsie cutanee e nervi periferici freschi ottenuti durante interventi chirurgici. In questi tessuti ritrovano il 5-HT2A e diversi elementi della via molecolare che hanno studiato negli animali.

Ma l'esperimento forse più suggestivo è quello sui nervi periferici umani freschi. Gli autori riescono a mantenere vivo il tessuto abbastanza da osservare i mitocondri che si muovono realmente dentro gli assoni umani. Espongono il nervo al cisplatino e il traffico rallenta; aggiungono il pretrattamento con psilocibina e il movimento viene preservato. Il fenomeno che avevano seguito attraverso il modello animale e le colture cellulari esiste quindi anche in un nervo umano, almeno fuori dall'organismo e nelle condizioni sperimentali dello studio.

Non è ancora la dimostrazione che la psilocibina prevenga la neuropatia nei pazienti oncologici. Tra un nervo mantenuto vivo in laboratorio e una persona che sta affrontando mesi di chemioterapia c'è una distanza enorme, fatta di dosi, tempi, interazioni farmacologiche, sicurezza e moltissime altre variabili. Per attraversarla serviranno studi clinici.

Ma il passaggio sul tessuto umano permette almeno di non lasciare il meccanismo confinato interamente nel topo.

C'è qualcosa di particolarmente bello nel modo in cui è costruito questo studio. Non soltanto perché mette insieme modelli animali, cellule, tessuti umani, farmacologia e imaging fino ad arrivare a osservare il movimento di singoli mitocondri. È bello soprattutto il ragionamento che tiene insieme tutti questi esperimenti: ogni risultato restringe il campo, elimina una spiegazione possibile e costringe a formulare una domanda più precisa. Alla fine si parte da un animale che sviluppa meno neuropatia e si arriva a descrivere un possibile meccanismo attraverso cui un neurone riesce a mantenere rifornite di energia le proprie estremità più lontane.

Naturalmente siamo ancora in gran parte nel territorio della ricerca preclinica. Non sappiamo se la psilocibina potrà davvero essere utilizzata per prevenire la neuropatia nelle persone sottoposte a chemioterapia. Ma ridurre questo lavoro alla domanda «funzionerà anche nell'uomo?» significherebbe forse perderne la parte più fertile. Perché nel frattempo il paper ha mostrato qualcosa che va oltre quella specifica applicazione: ha collegato l'attivazione di un recettore serotoninergico alla capacità di un neurone di conservare il trasporto dei mitocondri, la disponibilità di energia nelle sue regioni più lontane e l'integrità delle proprie terminazioni.

Sono meccanismi che non appartengono alla psilocibina. Appartengono ai neuroni. La psilocibina, in questo caso, è lo strumento che ha permesso di portarli alla luce. Ed è difficile immaginare che una scoperta del genere rimanga confinata alla neuropatia da cisplatino: apre domande sul danno assonale, sulla neurodegenerazione, sul metabolismo neuronale, su altre forme di neuropatia e sulla possibilità di intervenire farmacologicamente sul trasporto mitocondriale. Il paper non dimostra ancora nessuna di queste applicazioni, naturalmente. Ma mette sul tavolo un meccanismo che adesso può essere interrogato da molti altri punti di vista.

Forse è anche qui che la ricerca psichedelica sta entrando in una fase particolarmente interessante. Per anni la domanda dominante è stata che cosa queste sostanze facciano alla coscienza e se possano diventare trattamenti per depressione, ansia o dipendenze. Sono domande enormi e rimangono tali. Ma mentre proviamo a rispondere, molecole come la psilocibina stanno diventando anche sonde con cui esplorare sistemi biologici molto più ampi: plasticità, infiammazione, metabolismo, sopravvivenza cellulare, comunicazione tra cervello e periferia.

Ed è forse questo il passaggio che trovo più affascinante. Gli psichedelici non stanno soltanto diventando un oggetto della ricerca biomedica. Stanno diventando strumenti con cui fare ricerca biomedica. Un lavoro come questo appartiene certamente alla ricerca psichedelica, ma appartiene altrettanto alla neurobiologia, all'oncologia e allo studio generale di come un neurone resiste al danno. E proprio per questo è probabile che il suo contributo più importante non sia contenuto tutto nelle conclusioni di questo paper, ma negli esperimenti che renderà possibili dopo.