Psichedelici e microbiota intestinale: un'interazione bidirezionale

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107338

La maggior parte dei modelli che spiegano il meccanismo d'azione degli psichedelici classici si concentra sul sistema nervoso centrale, in particolare sull'agonismo ai recettori 5-HT2A nelle aree corticali. Questo modello è solido, ben documentato e probabilmente corretto, ma incompleto. Una review pubblicata su Pharmacological Research nel 2024 da Caspani et al. propone di allargare la prospettiva, includendo il microbiota intestinale come attore potenzialmente rilevante nella mediazione degli effetti psichedelici sul comportamento e sulla salute mentale.

L'argomento centrale è semplice: gli psichedelici classici sono strutturalmente analoghi alla serotonina, e i recettori serotoninergici sono espressi in modo massivo lungo tutto il tratto gastrointestinale. Il microbiota, a sua volta, è in grado di modulare la sintesi e la disponibilità di serotonina. Questo basta per ipotizzare che le due cose si tocchino, anche in assenza di studi diretti che lo dimostrino.

Il microbiota intestinale comprende circa 40 trilioni di cellule microbiche, in prevalenza batteri, che risiedono nel tratto gastrointestinale e interagiscono con l'organismo ospite attraverso vie immunitarie, endocrine e neurali. La comunicazione bidirezionale tra intestino e sistema nervoso centrale prende il nome di asse intestino-cervello. Non si tratta di una metafora: l'intestino ha una propria innervazione autonoma, contiene il 90% circa della serotonina corporea, e i segnali che partono dal microbiota raggiungono il cervello attraverso il nervo vago, il sistema immunitario e metaboliti circolanti.

Gli studi degli ultimi vent'anni hanno mostrato differenze significative nella composizione del microbiota tra individui sani e pazienti con depressione, PTSD e malattia di Parkinson. La causalità è stata dimostrata in modelli animali: il trapianto fecale da pazienti depressi a ratti sani induce comportamenti depressivi, inclusa anedonia e ansia. Lo stesso è stato osservato con microbiota proveniente da pazienti con anoressia nervosa. Questi esperimenti non dimostrano che il microbiota causa la psicopatologia nell'uomo, ma stabiliscono che la relazione non è puramente associativa.

Caspani et al. costruiscono la loro ipotesi su tre livelli.

Il primo è farmacologico. Gli psichedelici classici, assunti per via orale, attraversano il tratto gastrointestinale prima di essere assorbiti. Durante questo passaggio incontrano un ambiente denso di recettori serotoninergici e di batteri in grado di metabolizzare xenobiotici. È già noto che gli SSRI modificano la composizione del microbiota e hanno attività antimicrobica diretta. È ragionevole ipotizzare che gli psichedelici, strutturalmente simili alla serotonina, abbiano effetti analoghi. L'unico studio disponibile su questo punto ha documentato in ratti trattati con psilocibina un aumento di Verrucomicrobia e una riduzione di Proteobacteria, senza variazioni significative nella diversità batterica complessiva. Un segnale preliminare, non una prova.

Il secondo livello riguarda i target condivisi. Psichedelici e microbiota agiscono sugli stessi sistemi biologici, attraverso meccanismi distinti ma convergenti. Il sistema serotoninergico è il più ovvio: alcuni batteri intestinali sintetizzano serotonina direttamente, altri stimolano le cellule enterocromaffini a produrla, altri ancora esprimono trasportatori analoghi al SERT. L'asse ipotalamo-ipofisi-surrene è un secondo punto di contatto: gli psichedelici aumentano ACTH e cortisolo, e i recettori per il cortisolo sono espressi lungo tutto il tratto gastrointestinale. Il DMN è un terzo: sia gli psichedelici che il microbiota modulano la connettività di questa rete, in direzioni che negli studi disponibili risultano spesso sovrapponibili. La neuroplasticità è un quarto: i probiotici ripristinano la neurogenesi ippocampale nei topi trattati con antibiotici, e gli psichedelici promuovono la plasticità sinaptica attraverso recettori TrkB e vie mTOR. Non si tratta di meccanismi identici, ma di sistemi che si influenzano reciprocamente a sufficienza da rendere plausibile un'interazione.

Il terzo livello è immunologico. Gli psichedelici hanno proprietà antinfiammatorie documentate: la psilocibina inibisce TNF-α e IL-1β in macrofagi umani, il DOI sopprime TNF-α in modo 5-HT2A-dipendente, l'ayahuasca riduce i livelli circolanti di proteina C-reattiva. Il microbiota è in costante dialogo con il sistema immunitario, e l'infiammazione cronica è un fattore comune tanto nella disbiosi quanto nelle psicopatologie.

La parte più utile della review è la distinzione tra tre modelli di interazione, che gli autori presentano come non mutuamente esclusivi.

Nel primo, il microbiota è il bersaglio diretto degli psichedelici: i cambiamenti nella composizione batterica medierebbero parte degli effetti psichedelici sulla psicopatologia, attraverso l'asse intestino-cervello. Nel secondo, il microbiota modula la risposta agli psichedelici senza esserne il bersaglio principale: la composizione batterica individuale influenza il metabolismo del farmaco, la biodisponibilità, la densità recettoriale, e quindi l'intensità e la qualità dell'esperienza. Nel terzo, il microbiota è un effetto secondario: i cambiamenti psicologici indotti dagli psichedelici, inclusa la riduzione dello stress cronico, modificano dall'alto verso il basso la composizione batterica, che già sappiamo essere sensibile allo stato psicologico dell'ospite.

È probabile che tutti e tre i meccanismi operino simultaneamente in misura variabile, in tempi diversi e con contributi differenti a seconda del contesto clinico.

La parte più speculativa ma anche più interessante della review riguarda la medicina personalizzata. Se il microbiota individuale modula la risposta agli psichedelici, allora il profilo microbiomico di un paziente potrebbe diventare un predittore di risposta al trattamento, analogamente a quanto già esplorato in oncologia per la risposta all'immunoterapia. In questo scenario, interventi mirati sul microbiota, attraverso probiotici, modifiche dietetiche o altri approcci, potrebbero essere utilizzati per ottimizzare la risposta prima o durante una terapia psichedelica. È un'ipotesi ancora priva di supporto sperimentale diretto, ma metodologicamente coerente con quanto sappiamo dei due sistemi.

Gli autori sono espliciti sul carattere speculativo del lavoro. Non si tratta di una revisione sistematica, e l'evidenza diretta di un'interazione tra psichedelici e microbiota è quasi assente. Gran parte dell'argomentazione si basa su analogie con gli SSRI e su studi indiretti sul sistema serotoninergico. Il solo studio sull'effetto della psilocibina sul microbiota di ratto non è stato sottoposto a peer review. Le domande sulla direzionalità restano aperte, e i confondenti legati allo stile di vita, dieta e attività fisica in primo luogo, non sono stati sistematicamente considerati.

Quello che la review offre è un framework concettuale e un'agenda di ricerca. La domanda che pone, se il microbiota intestinale sia un mediatore, un modulatore o un effetto secondario dell'azione psichedelica, è una domanda legittima e probabilmente produttiva. Risponderle richiederà studi longitudinali con misurazioni integrate del microbioma, del profilo farmacocinetico individuale e degli esiti clinici, disegnati fin dall'inizio per separare i contributi dei diversi sistemi.