Psichedelici e neuroplasticità: il recettore TrkB

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1038/s41593-023-01316-5

Per decenni abbiamo raccontato gli psichedelici classici come farmaci serotoninergici. LSD e psilocibina si legano al recettore 5-HT2A della serotonina, lo attivano, e da lì partono le allucinazioni e, secondo la narrativa dominante, anche gli effetti terapeutici. Era una storia pulita, lineare, rassicurante nella sua semplicità.

Nel 2023, un gruppo di ricercatori dell'Università di Helsinki ha pubblicato su Nature Neuroscience uno studio che complica quella storia in modo sostanziale. E complicarla, in questo caso, significa renderla molto più interessante.

Il punto centrale dello studio di Moliner e collaboratori è questo: LSD e psilocina si legano direttamente al recettore TrkB, il principale recettore del BDNF, il fattore neurotrofico che regola la plasticità sinaptica. Non lo fanno come effetto secondario, non lo fanno attraverso la serotonina. Lo fanno direttamente, con un'affinità mille volte superiore a quella degli antidepressivi convenzionali come la fluoxetina, e centinaia di volte superiore a quella della ketamina.

Questo dato da solo cambierebbe già la prospettiva. Ma la parte davvero rilevante è nel meccanismo.

Gli psichedelici non attivano TrkB direttamente. Non sono agonisti del recettore, nel senso che non premono un interruttore. Quello che fanno è più sottile: si legano al dominio transmembrana del recettore e lo stabilizzano in una conformazione che lo rende più responsivo al BDNF endogeno. In altre parole, amplificano il segnale del BDNF che il cervello sta già producendo, nelle sinapsi che sono già attive.

La distinzione non è tecnica. È clinicamente cruciale.

Un agonista diretto di TrkB attiverebbe il recettore ovunque sia presente, indiscriminatamente, in sinapsi attive e inattive allo stesso modo. L'effetto sarebbe una riduzione progressiva del rapporto segnale-rumore nelle reti neuronali: tutto si illumina insieme, niente si distingue. Un modulatore allosterico positivo come gli psichedelici, invece, potenzia solo dove c'è già attività. La plasticità che ne risulta è selettiva, guidata dall'esperienza, sinapsi per sinapsi.

Questo ha una conseguenza diretta su qualcosa che nella pratica clinica psichedelica si dà per scontato senza avere una spiegazione biologica convincente: il fatto che il contesto terapeutico conti. Nello studio, i topi trattati con LSD mostravano effetti sull'estinzione della paura solo se venivano sottoposti al training di estinzione. LSD da solo non produceva l'effetto a lungo termine. Il farmaco apriva una finestra di plasticità, ma era l'esperienza a determinare dove quella plasticità si traduceva in cambiamento strutturale.

È la neurobiologia del set & setting.

I ricercatori di Helsinki hanno verificato tutto questo con una strategia sperimentale elegante: hanno creato topi con una mutazione puntiforme nel sito di legame del TrkB (Y433F), che impedisce agli psichedelici di legarsi al recettore senza compromettere la risposta normale al BDNF. In questi topi, gli effetti antidepressivi e plastici dell'LSD scomparivano completamente. Gli effetti allucinogeni, misurati tramite il head-twitch response mediato dal 5-HT2A, restavano intatti. La doppia dissociazione era netta.

C'è un altro elemento dello studio che merita attenzione, spesso trascurato nel dibattito pubblico su questi risultati. I ricercatori di Helsinki non stavano solo studiando gli psichedelici: stavano cercando di capire perché tutti gli antidepressivi, nonostante meccanismi d'azione apparentemente diversissimi, convergono sugli stessi effetti clinici. La fluoxetina blocca la ricaptazione della serotonina. La ketamina blocca i recettori NMDA. Gli psichedelici attivano il 5-HT2A. Eppure tutti promuovono neuroplasticità, tutti hanno effetti antidepressivi, tutti richiedono TrkB intatto per farlo.

Il TrkB emerge da questo studio come un bersaglio comune, una via finale condivisa. Non perché tutti i farmaci lo attivino allo stesso modo, ma perché tutti, attraverso percorsi diversi, finiscono per potenziare la segnalazione BDNF-TrkB nelle sinapsi attive.

Resta aperta, e lo studio non la risolve, la domanda su cosa significhi questo per il dibattito sull'esperienza psichedelica. Se la plasticità è mediata da TrkB e non da 5-HT2A, e se quella plasticità è sufficiente per gli effetti terapeutici, allora in teoria sarebbe possibile ottenere gli stessi risultati senza le allucinazioni, con molecole che legano TrkB ad alta affinità senza toccare il recettore serotoninergico. È esattamente la logica che ha guidato lo sviluppo dei psicoplastogeni di nuova generazione.

Ma lo studio suggerisce anche il contrario: che la plasticità da sola non basti, che serva un contenuto esperienziale su cui quella plasticità possa lavorare. Il farmaco rimodella il cervello. Cosa lo rimodella in quale direzione dipende da quello che succede durante e dopo la sessione.

È una distinzione che ha implicazioni concrete per come si progettano i protocolli terapeutici, per quanto si investe nella preparazione e nell'integrazione, e per come si valuta l'utilità clinica di molecole che promettono gli effetti senza il viaggio.