Psichedelici e schizofrenia: un secolo di ipotesi mai verificate fino in fondo

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1177/02698811261456191

Ogni trial psichedelico moderno ha lo stesso identico criterio di esclusione, scritto quasi in automatico nei criteri di eleggibilità: storia personale o familiare di psicosi, fuori dallo studio. Succede con la psilocibina per la depressione, con l'LSD per l'ansia, con la MDMA per il PTSD. È diventato talmente scontato che nessuno se lo chiede più, ma la domanda resta legittima: perché proprio la schizofrenia, e perché con questa rigidità?

Una revisione narrativa pubblicata su Journal of Psychopharmacology prova a rispondere, e lo fa tornando indietro di oltre un secolo, quando la relazione tra sostanze psichedeliche e psicosi non era affatto un tabù da evitare in una nota a piè di pagina, ma il centro stesso della ricerca.

Nel 1888 Louis Lewin isolò gli alcaloidi del peyote, e pochi anni dopo il suo collaboratore Arthur Heffter identificò la mescalina come principio attivo responsabile degli effetti psichedelici. Da lì partì un filone di studi che, nei decenni successivi, avrebbe attraversato l'opera di Kraepelin stesso: la mescalina veniva somministrata a volontari sani per produrre quelle che lui chiamava "psicosi modello", uno strumento sperimentale per studiare da vicino i meccanismi della malattia mentale senza dover aspettare che la malattia si manifestasse spontaneamente. Osmond e Smythies arrivarono, nel 1952, a ipotizzare che la schizofrenia fosse una "malattia sintetica", generata da un errore nel metabolismo dell'adrenalina che produrrebbe endogenamente composti simili alla mescalina. L'ipotesi psicotomimetica era nata: gli psichedelici come modello farmacologico della psicosi, non come suo trattamento.

Quando Hofmann scoprì per caso le proprietà psichedeliche dell'LSD, quello strumento sperimentale trovò un candidato ancora più preciso della mescalina: potenza molto più alta, effetti più brevi, quindi maggiore controllo sperimentale nel produrre a comando quegli stati che si continuavano a considerare psicotomimetici. Anche la psilocibina, isolata da lì a poco, venne studiata e classificata negli stessi termini. L'ipotesi psicotomimetica, insomma, non stava affatto sfumando: si stava consolidando, sostanza dopo sostanza. Poi, tra la fine degli anni Sessanta e l'inizio dei Settanta, la proibizione e la stigmatizzazione culturale tagliarono di netto quel filone di ricerca, insieme a moltissimi altri. L'ipotesi non venne quindi confutata da nuovi dati: fu semplicemente congelata a metà, senza che nessuno avesse avuto il tempo di stabilire fino a che punto fosse fondata.

Ma accanto a questo filone teorico, che restava in fondo un esercizio su volontari sani per studiare da fuori la malattia altrui, se ne sviluppò negli stessi decenni uno secondo, molto meno astratto: alcuni ricercatori iniziarono a somministrare mescalina e poi LSD direttamente a pazienti con una diagnosi di schizofrenia già accertata, per osservare cosa succedeva. Ed è questo secondo filone, non l'analogia teorica tra stati psichedelici e stati psicotici, il vero antecedente dell'esclusione che oggi troviamo in ogni protocollo di trial: non un ragionamento per somiglianza, ma un'osservazione clinica diretta, raccolta con gli standard piuttosto blandi dell'epoca, secondo cui in una parte di quei pazienti la sostanza riattivava o aggravava i sintomi psicotici preesistenti.

Quando la ricerca psichedelica è tornata, decenni dopo, quella cautela clinica non è stata riesaminata alla luce di metodi più rigorosi: si è trasformata direttamente in un criterio di esclusione che nessuno rimette più in discussione, e si è saldata all'ipotesi psicotomimetica teorica come se fossero la stessa cosa. Ed è qui che la revisione di Brar e colleghi prova a fare qualcosa di scomodo: chiedersi se quella somiglianza fenomenologica, così data per scontata da giustificare l'esclusione categorica di un'intera popolazione di pazienti dai trial, regga davvero a un confronto ravvicinato.

Per farlo gli autori si appoggiano al modello fenomenologico dei disturbi del sé, quello sviluppato da Sass e Parnas, che descrive i sintomi centrali dello spettro schizofrenico non come una lista di segni isolati ma come l'esito di una trasformazione più profonda nel modo in cui una persona fa esperienza di sé e del mondo. Due i binari lungo cui questa trasformazione si muove: l'iperriflessività, cioè processi normalmente impliciti come il pensiero interiore o le sensazioni corporee che diventano oggetto di una consapevolezza intensa e alienante, e le alterazioni della presenza del sé, che vanno da un senso di quasi inesistenza fino, all'estremo opposto, alla sensazione di essere il centro e la causa di tutto ciò che accade nel mondo.

Messa a confronto con questo modello, l'esperienza psichedelica mostra sì delle sovrapposizioni. Huxley, nel raccontare la sua esperienza con la mescalina ne Le porte della percezione, descrive oggetti che perdono la loro funzione quotidiana e appaiono nella loro "pura essenza", un fenomeno che Nelson e Sass hanno messo esplicitamente in relazione con descrizioni simili riportate da pazienti nelle fasi prodromiche della schizofrenia. Anche la dissoluzione dei confini dell'io, spesso citata come prova della parentela tra le due esperienze, ha un corrispettivo diretto nella letteratura clinica sulla schizofrenia.

Ma è proprio scendendo nei dettagli che le somiglianze iniziano a incrinarsi. Nell'esperienza psichedelica, per quanto disorientante possa essere la perdita dei confini dell'io, non compare quasi mai quella riduzione della presenza di sé fino alla sensazione di non esistere che caratterizza invece certi vissuti psicotici. Al contrario, alcuni resoconti in prima persona su esperienze con psilocibina descrivono proprio l'opposto: la sensazione di aver trovato, per la prima volta, quel punto di consapevolezza che normalmente resta implicito e indicibile. Gli autori parlano di fusione, non di dissoluzione: l'esperienza psichedelica sembra portare a una forma di espansione del sé, mentre nella schizofrenia il sé indebolito diventa vulnerabile, esposto al rischio di essere inglobato o annientato dal mondo esterno.

Anche a livello neurobiologico la storia si complica invece di semplificarsi. È vero che l'agonismo sul recettore 5-HT2A è il meccanismo centrale attraverso cui agiscono i classici psichedelici, ed è vero che bloccare quel recettore con un antagonista come il ketanserin elimina gli effetti soggettivi sia della psilocibina che dell'LSD. Ma quando si guarda alla schizofrenia, il ruolo di quello stesso recettore diventa tutt'altro che chiaro: gli studi post mortem sulla distribuzione dei recettori 5-HT2A nel cervello di pazienti con diagnosi di schizofrenia sono contrastanti, alcuni mostrano una riduzione, altri nessuna differenza significativa, e gli antagonisti di quel recettore, pur essendo studiati come potenziali antipsicotici, non hanno mai dimostrato un effetto convincente sui sintomi positivi della malattia, mentre sembrano funzionare meglio sui sintomi negativi. La psicosi nello spettro schizofrenico resta legata soprattutto ai sistemi dopaminergico e glutammatergico, non a quello serotoninergico che gli psichedelici occupano in prima persona.

Eppure quella distanza meccanicistica, per quanto reale, non ha impedito che gli psichedelici, somministrati direttamente a pazienti già psicotici, producessero riacutizzazioni concrete e osservabili. Non si tratta di un aneddoto isolato, sepolto insieme al resto della ricerca interrotta dalla proibizione.L'LSD somministrato a pazienti con schizofrenia già diagnosticata, negli studi degli anni Cinquanta e Sessanta, ha prodotto in una minoranza di casi episodi psicotici prolungati che rispecchiavano gli episodi precedenti della malattia. In popolazioni ad alto rischio, come i parenti di primo grado di pazienti schizofrenici, l'esposizione all'LSD è risultata associata a un tasso più alto di sintomi psicotici duraturi. Sono dati vecchi, raccolti con metodologie che oggi nessun comitato etico approverebbe, spesso privi di misure quantitative rigorose o di descrizioni sistematiche degli eventi avversi. Ma il segnale, per quanto rumoroso, non è scomparso: gli psichedelici sembrano poter slatentizzare o riattivare una vulnerabilità psicotica preesistente, anche se il meccanismo con cui lo fanno resta tutt'altro che chiaro, e anche se non esiste, a oggi, un'evidenza solida che possano generare una psicosi cronica del tutto nuova in chi non ha alcuna vulnerabilità di base.

Questo doppio binario, sovrapposizione fenomenologica parziale da un lato e rischio clinico reale ma mal quantificato dall'altro, è probabilmente la ragione per cui il criterio di esclusione categorico si è così radicato. È una scelta prudente, comprensibile, difficile da criticare in astratto. Ma è anche, come fanno notare gli stessi autori nelle conclusioni, una scelta che ha lasciato senza risposta una domanda che meriterebbe di essere posta con più insistenza: cosa perdono, in termini di possibilità terapeutiche, le persone con diagnosi di spettro schizofrenico, escluse in blocco da una rivoluzione clinica che sta raggiungendo quasi ogni altra diagnosi psichiatrica tranne la loro? I sintomi negativi della schizofrenia, quelli che rispondono peggio agli antipsicotici disponibili e che pesano di più sulla qualità della vita dei pazienti, restano un bersaglio terapeutico quasi del tutto inesplorato per gli psichedelici, non perché ci siano prove che non funzionino, ma perché nessuno li ha mai potuti studiare a sufficienza per saperlo.

Restano aperte, come spesso succede quando la fenomenologia incontra la neurobiologia, più domande di quante risposte la revisione riesca a offrire. Ma è proprio in quello spazio, tra un'ipotesi vecchia di un secolo mai davvero verificata e un criterio di esclusione mai davvero messo in discussione, che si gioca la prossima fase della ricerca psichedelica: non se estendere l'accesso anche a chi oggi ne resta fuori, ma come farlo senza ripetere gli stessi errori di sessant'anni fa.