Ibogaina: il rischio di mortalità non è uguale per tutti i pazienti

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-9966269/v1

L'ibogaina è un alcaloide psicoattivo estratto dalla radice di Tabernanthe iboga, una pianta usata da secoli in contesti cerimoniali in Africa centrale. Dagli anni '60 in poi ha iniziato a circolare anche fuori da questo contesto, soprattutto come trattamento non convenzionale per la dipendenza da oppioidi, grazie alla sua capacità di interrompere in modo rapido la sintomatologia da astinenza.

Il problema è che l'ibogaina porta con sé anche un rischio cardiaco reale. La molecola blocca i canali hERG del cuore, allunga l'intervallo QT e può favorire un tipo di aritmia chiamata torsione di punta, potenzialmente fatale. Le prime stime di mortalità, basate su dati raccolti tra il 1989 e il 2006, indicavano un tasso di circa 1 decesso ogni 427 trattamenti (0,23%), un dato precedente all'introduzione di qualsiasi protocollo di sicurezza standardizzato.

Da allora il contesto è cambiato profondamente. Nel 2016 sono state pubblicate delle linee guida cliniche per la disintossicazione assistita da ibogaina, che includono screening cardiaco pre-trattamento, monitoraggio durante la somministrazione, correzione degli elettroliti ed esclusione dei pazienti a rischio più alto. Parallelamente, l'interesse istituzionale verso l'ibogaina è cresciuto molto: negli Stati Uniti sono stati stanziati fondi statali e federali per trial clinici supervisionati dalla FDA, e la stessa FDA ha aperto una procedura di sperimentazione per la noribogaina, il principale metabolita della molecola.

In questo contesto si inserisce lo studio di Arns et al. che prova a rispondere a una domanda specifica: il rischio di mortalità legato all'ibogaina è distribuito in modo uniforme tra tutti i pazienti, oppure si concentra in alcuni gruppi più di altri?

Gli autori hanno combinato due fonti di dati.

La prima è un'analisi retrospettiva multicentrica: 19.071 pazienti trattati in 11 cliniche internazionali che dichiarano di seguire le linee guida di sicurezza del 2016. Le cliniche hanno fornito dati aggregati e anonimizzati sul numero di pazienti trattati, i decessi avvenuti entro 72 ore dalla somministrazione, e la proporzione di pazienti trattati per disturbo da uso di sostanze rispetto ad altre indicazioni.

La seconda fonte è un aggiornamento delle revisioni sistematiche già esistenti sui decessi associati all'ibogaina, che ha portato a un totale di 48 casi documentati tra il 1990 e il 2026, incrociando letteratura scientifica, fonti legali e cronaca.

Nel campione clinico, si sono verificati 6 decessi entro 72 ore dalla somministrazione, su un totale di 19.071 pazienti trattati. Tutti e 6 i decessi riguardavano pazienti in trattamento per disturbo da uso di oppioidi (6 su 10.382 pazienti in questa categoria). Tra gli 8.689 pazienti trattati per indicazioni diverse (PTSD, ansia, depressione), non è stato registrato alcun decesso.

Nella revisione della letteratura il pattern si conferma: su 44 decessi per cui era nota l'indicazione clinica, 41 riguardavano pazienti con disturbo da uso di sostanze, nella maggior parte dei casi durante un percorso di disintossicazione da oppioidi. La probabilità che questa distribuzione sia dovuta al caso è estremamente bassa.

Gli autori propongono alcune spiegazioni plausibili per questa concentrazione del rischio nei pazienti in disintossicazione da oppioidi: squilibri elettrolitici legati all'astinenza, instabilità del sistema nervoso autonomo, e un meccanismo più specifico legato al fentanyl. Nei protocolli di disintossicazione assistita, il paziente arriva già in astinenza attiva, avendo smesso gli oppioidi qualche giorno prima: l'ibogaina viene somministrata per interrompere una sintomatologia da astinenza già in corso. Il problema è che il fentanyl, essendo molto lipofilo, può depositarsi nei tessuti adiposi e restarvi sequestrato anche quando i test urinari standard risultano già negativi, dato che questi test sono qualitativi (rilevano presenza o assenza, non quantità residua). Il rischio è che, durante la somministrazione di ibogaina, questo deposito venga rilasciato in circolo in modo imprevedibile, aggiungendo un carico oppioide proprio mentre il cuore è già sotto stress da parte dell'ibogaina stessa. Per questo gli autori non si limitano a raccomandare un periodo di astinenza, ma propongono un washout più lungo accompagnato da una tossicologia quantitativa (non solo positivo/negativo, ma la stima della quantità ancora presente) nei pazienti con recente esposizione al fentanyl.

Gli stessi autori sono chiari su un punto: il tasso di mortalità osservato nel campione clinico (0,03%, ovvero 6 su 19.071) va interpretato come un limite inferiore, non come una stima definitiva del rischio reale.

Ci sono almeno tre motivi per questa cautela. Primo, la partecipazione delle cliniche allo studio era volontaria: delle 16 cliniche contattate, 5 non hanno partecipato, e i loro dati restano quindi invisibili all'analisi. Secondo, i decessi sono stati riportati dalle cliniche stesse sulla base delle proprie cartelle interne, senza una revisione indipendente dei casi. Terzo, la definizione di "disturbo da uso di sostanze" come indicazione primaria dipende dalla classificazione di ciascuna clinica, che può variare.

Per quantificare l'impatto di questi limiti, gli autori hanno condotto un'analisi di sensitività: hanno calcolato quanti decessi non osservati nelle cinque cliniche mancanti sarebbero necessari per riportare il tasso di mortalità complessivo al livello storico dello 0,23%. Il risultato è che servirebbero tra 42 e 52 decessi non registrati, un numero che gli stessi autori definiscono implausibile, ma che comunque segnala quanto il dato raccolto sia più fragile di quanto un tasso dello 0,03% possa far pensare a prima vista.

Un altro elemento da segnalare riguarda i conflitti di interesse. Uno degli autori, Joseph Barsuglia, detiene partecipazioni azionarie in diverse aziende del settore psichedelico (tra cui Alvarius Pharmaceuticals, Beond, Brain Health Restoration Clinics, Kernel) ed è consulente per altre. Il paper dichiara che l'accesso ai dati grezzi e le analisi statistiche sono stati condotti esclusivamente da un altro autore, Martijn Arns, con l'obiettivo di isolare l'interpretazione dei risultati da eventuali interessi commerciali. È una misura di trasparenza importante, ma resta comunque un elemento di contesto utile per chi legge lo studio.

Il dato più solido che emerge da questo lavoro non è tanto il tasso di mortalità assoluto, quanto la sua distribuzione: il rischio sembra concentrarsi in modo marcato nei pazienti che affrontano una disintossicazione da oppioidi, mentre risulta molto più basso, se non assente nei dati raccolti, per altre indicazioni cliniche come PTSD o disturbi dell'umore.

Questo ha un'implicazione pratica non banale: proprio la popolazione per cui l'ibogaina ha la storia d'uso clinico più lunga e i dati di efficacia più consolidati (la dipendenza da oppioidi) potrebbe essere anche quella in cui il trattamento richiede le misure di sicurezza più rigorose, incluso uno screening cardiaco approfondito e un periodo di washout più lungo dagli oppioidi, in particolare dal fentanyl.

Resta da capire se questi risultati verranno confermati da studi prospettici e con revisione indipendente dei dati. Nel frattempo, forniscono un primo quadro utile per orientare la progettazione dei trial clinici in corso e futuri, e per calibrare in modo più preciso i criteri di selezione dei pazienti.