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Ketamina

Ketamina

La ketamina è un anestetico dissociativo sviluppato negli anni '60 come alternativa alla fenciclidina (PCP). A differenza degli psichedelici serotoninergici classici (psilocibina, LSD, DMT) e dell'MDMA, agisce principalmente come antagonista dei recettori NMDA del sistema glutammatergico, non del sistema serotoninergico. Per questo motivo viene classificata separatamente dai "classici" psichedelici, pur essendo trattata nel campo della psichiatria psichedelica e delle terapie con stati espansi di coscienza.
La ketamina racemica è usata off-label in migliaia di cliniche private negli USA (ketamine infusion clinic). La versione approvata dalla FDA per la depressione è solo l'esketamina intranasale (Spravato), in un percorso regolato da un programma REMS che ne richiede la somministrazione in struttura certificata e la supervisione per almeno due ore post-dose.

Meccanismo d'azione

La ketamina blocca i recettori NMDA (N-metil-D-aspartato), recettori ionotropici del glutammato. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale. L'effetto immediato del blocco NMDA è controintuitivo: anziché ridurre l'attività neuronale, il blocco dei recettori NMDA su interneuroni GABAergici inibitori porta a una disinibizione dell'attività glutammatergica complessiva — un paradosso farmacologico che ha richiesto anni per essere compreso.
Il picco di glutammato extracellulare che ne deriva attiva i recettori AMPA, innescando una cascata a valle: attivazione di BDNF tramite TrkB, attivazione di mTOR, sintesi proteica sinaptica, aumento della densità dei recettori AMPA stessi. Il risultato netto è una rapida riorganizzazione sinaptica nelle aree prefrontali e limbiche che si traduce in effetti antidepressivi in ore, non settimane.
Questo meccanismo si distingue da quello degli psichedelici serotoninergici (che agiscono sul 5-HT2A) e dall'MDMA (che libera monoamine dai trasportatori). La sovrapposizione con gli psichedelici classici è a valle: anche la ketamina attiva TrkB/BDNF e produce neuroplasticità strutturale, ma il percorso recettoriale è completamente diverso. Esistono ipotesi recenti che identificano nel blocco dei recettori NMDA extrasinaptici a riposo (tonic block) il meccanismo primario, distinto dall'antagonismo classico attivo durante la trasmissione sinaptica.
Un punto di dibattito centrale riguarda la differenza tra gli enantiomeri: sebbene l'esketamina (S-ketamina) abbia un'affinità per i recettori NMDA circa doppia rispetto alla R-ketamina, studi recenti suggeriscono che quest'ultima possa indurre effetti antidepressivi più duraturi e minori effetti collaterali dissociativi. Questo campo di ricerca è molto attivo poiché mette in discussione l'idea che la dissociazione sia necessaria per l'effetto terapeutico, ipotizzando che il beneficio clinico possa dipendere anche da vie indipendenti dal recettore NMDA.

Farmacocinetica

La ketamina racemica per via endovenosa (infusione sub-anestetica, tipicamente 0,5 mg/kg in 40 minuti) è il formato più usato nelle infusion clinic off-label. L'esketamina intranasale (Spravato) si somministra a 56 o 84 mg due volte a settimana nella fase di induzione, poi una volta a settimana o ogni due settimane nella fase di mantenimento. La biodisponibilità intranasale è circa il 48%, inferiore all'endovena, ma sufficiente per l'effetto terapeutico.
La durata dell'effetto dissociativo acuto è 60-90 minuti con entrambe le formulazioni, significativamente più breve rispetto ai classici psichedelici serotoninergici. L'emivita plasmatica è circa 2-3 ore. Gli effetti antidepressivi sono osservabili già a 24 ore dalla somministrazione e tendono a durare 7-14 giorni per dose singola: questo spiega la necessità di somministrazioni ripetute (a differenza della psilocibina e dell'LSD, dove una o due sessioni producono effetti per settimane o mesi).

Approvazioni regolatorie

Spravato (esketamina intranasale) — FDA

Maggio 2019: prima approvazione FDA per TRD (depressione resistente al trattamento, definita come fallimento di almeno due antidepressivi adeguati nell'episodio in corso), in combinazione con un antidepressivo orale. Programma REMS obbligatorio: somministrazione solo in struttura certificata, supervisione di almeno 2 ore post-dose.
Agosto 2020: approvazione espansa per depressione maggiore con ideazione suicidaria acuta o comportamento suicidario (MDSI), in combinazione con antidepressivo orale. Unico trattamento farmacologico approvato FDA specificamente per la crisi suicidaria.
Gennaio 2025: approvazione espansa come monoterapia per TRD, prima volta che un trattamento per la depressione resistente viene approvato senza obbligo di co-somministrazione con un antidepressivo orale.

Spravato (esketamina intranasale) — EMA / AIFA

L'EMA ha approvato Spravato nel dicembre 2019 per la TRD in associazione con un antidepressivo orale, con indicazione analoga a quella FDA originale. In Italia, AIFA ha recepito l'indicazione EMA: Spravato è autorizzato solo in combinazione con un antidepressivo orale, non in monoterapia (a differenza dell'approvazione FDA 2025).
L'indicazione MDSI (depressione maggiore con ideazione suicidaria acuta) non è formalmente approvata in Italia. Questo crea una asimmetria rilevante per la pratica clinica: la crisi suicidaria acuta, che è probabilmente l'indicazione clinicamente più urgente, rimane senza copertura regolatoria in Europa.

Ketamina racemica

La ketamina racemica non ha alcuna approvazione regolatoria per indicazioni psichiatriche da parte di EMA o AIFA. Il suo uso antidepressivo è interamente off-label nella maggior parte dei paesi europei. In Italia può essere utilizzata solo sotto la responsabilità del medico prescrittore, in contesti ospedalieri o ambulatoriali controllati, e con consenso informato specifico.
Fa eccezione la Norvegia: ad agosto 2025 il Beslutningsforum (l'organo decisionale norvegese per i nuovi metodi terapeutici) ha approvato il rimborso pubblico della ketamina racemica generica IV per la TRD, diventando il primo paese al mondo a farlo a livello nazionale. La decisione si è basata su una valutazione HTA condotta dalla Norwegian Medical Products Agency che ha concluso per una buona tollerabilità e tassi di risposta e remissione superiori a salina, midazolam e TEC. Il rimborso è condizionato all'erogazione nell'ambito dei servizi specialistici di salute mentale, all'iscrizione dei pazienti in registri o studi clinici e all'integrazione obbligatoria con la psicoterapia. La decisione verrà rivalutata entro il 2028 con particolare attenzione ai dati di efficacia e sicurezza a lungo termine.

Ketamina vs Esketamina — due molecole o due modelli?

Più che nella farmacologia, la differenza tra ketamina ed esketamina sta nel contesto regolatorio e commerciale. La ketamina è un farmaco a brevetto scaduto, utilizzato off-label in protocolli terapeutici flessibili ma non standardizzati. L'esketamina, invece, rappresenta la sua formalizzazione industriale: un prodotto brevettato, approvato e tracciabile, ma anche più costoso e rigidamente medicalizzato.
Sul piano clinico, l'evidenza disponibile suggerisce che la ketamina racemica ad alta dose mostri effetti antidepressivi numericamente superiori all'esketamina, con differenze significative soprattutto durante le somministrazioni ripetute e nel follow-up dopo l'ultima dose. Entrambe agiscono rapidamente, ma gli effetti tendono a svanire in pochi giorni senza somministrazioni ripetute.
Più che due farmaci diversi, incarnano due modelli di cura: la ketamina come strumento esplorativo integrabile alla psicoterapia (KAP), l'esketamina come antidepressivo regolato secondo i canoni della medicina tradizionale. La scelta tra i due non è solo farmacologica: implica decisioni su contesto terapeutico, copertura regolatoria, accessibilità economica e ruolo del setting nella risposta clinica.

Struttura del trattamento — Esketamina (Spravato)

Fase di induzione (prime 4 settimane)

  • Somministrazione due volte a settimana.
  • Dose iniziale di 56 mg, aumentabile a 84 mg in base alla tollerabilità e alla risposta clinica.
  • 8 somministrazioni in 4 settimane rappresentano il ciclo standard iniziale.
  • Ogni dose viene somministrata sotto supervisione medica diretta in un centro certificato.
  • Dopo ogni somministrazione il paziente rimane in osservazione per almeno 2 ore per monitorare pressione arteriosa, livello di coscienza e eventuali effetti dissociativi o sedativi.

Fase di mantenimento (oltre le 4 settimane)

  • Frequenza personalizzata, in genere ogni 1-2 settimane, definita dal medico in base alla risposta clinica.
  • La terapia deve essere interrotta se dopo la fase di induzione non si osservano miglioramenti significativi.
La terapia non include una componente psicoterapeutica obbligatoria.
Fonte: Spravato HCP Dosing & Administration Guide

Struttura del trattamento — Ketamine-Assisted Psychotherapy (KAP)

In alcuni centri privati o accademici la somministrazione di ketamina racemica avviene nell'ambito di protocolli di Ketamine-Assisted Psychotherapy (KAP), che combinano la somministrazione farmacologica con sessioni di supporto o integrazione psicoterapeutica. Questa pratica non ha un riconoscimento regolatorio formale, ma sta ricevendo crescente attenzione nella ricerca clinica internazionale per la durata prolungata dei benefici quando integrata in un percorso terapeutico strutturato.

Schema tipico

  • 6-8 sessioni con ketamina distribuite su 3-6 settimane (durata 45-90 minuti per sessione).
  • Team composto tipicamente da un medico e uno psicoterapeuta.
  • Sessioni preparatorie e di integrazione prima e dopo ogni somministrazione.

Vie di somministrazione e dosaggi

Secondo le linee guida della Ketamine Research Foundation (KRF), la ketamina può essere somministrata per via intramuscolare (IM), endovenosa (IV), orale-buccale (compresse o rapid dissolving tablets) o, più raramente, intranasale. Le dosi variano in base alla sensibilità individuale e all'obiettivo terapeutico:
  • Basse dosi (10-35 mg IM o 50-100 mg orale): favoriscono il rilassamento e la comunicazione, con una lieve modulazione della coscienza.
  • Dosi moderate (60-130 mg IM): inducono esperienze dissociative più profonde, con accesso a contenuti emotivi o traumatici.
  • Dosi alte (>130 mg IM): generano la cosiddetta Transformational Space (o K-hole), uno stato di completa dissociazione dalla realtà esterna.
Ogni sessione dura mediamente 2-3 ore, comprensive di preparazione, somministrazione e tempo di recupero.

Elementi centrali del protocollo

  • Preparazione: valutazione psicologica e medica approfondita, definizione degli obiettivi terapeutici e spiegazione dell'esperienza dissociativa.
  • Sessione con ketamina: uso di musica, poltrona reclinata, mascherina per gli occhi e monitoraggio medico costante.
  • Integrazione: riflessione guidata sul contenuto dell'esperienza, finalizzata a trasformare le intuizioni in cambiamenti duraturi.
  • Sicurezza e monitoraggio: supervisione continua, valutazione cardiovascolare e supporto post-sessione.
Fonte: KRF Ketamine Guidelines

Studi clinici rilevanti

Studio di fase 3 (esketamina) - TRANSFORM

Il programma TRANSFORM comprende tre trial di fase 3. È importante leggerli insieme, non separatamente, perché il quadro complessivo è più sobrio di quanto la comunicazione di Janssen abbia spesso suggerito:
  • TRANSFORM-1 (dose fissa, 56 o 84 mg): non ha raggiunto la significatività statistica sull'endpoint primario.
    Fonte bibliografica: Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1)
    https://doi.org/10.1093/ijnp/pyz039
  • TRANSFORM-2 (dose flessibile, 56-84 mg): ha raggiunto la significatività statistica. È il trial su cui si basa principalmente l'approvazione FDA.
    Fonte bibliografica: Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study
    https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.19020172
      • Dettaglio TRANSFORM-2
      227 adulti con depressione maggiore moderata-grave e mancata risposta ad almeno due antidepressivi nell'episodio in corso, randomizzati con esketamina (56 o 84 mg, due volte a settimana) più nuovo antidepressivo orale, oppure a nuovo antidepressivo orale più spray nasale placebo. Durata fase in doppio cieco: 28 giorni. Endpoint primario: variazione MADRS dal baseline al giorno 28, valutata da rater indipendenti remoti.
      Risultati principali:
      • Riduzione MADRS significativamente maggiore nel gruppo esketamina.
      • Tasso di risposta al giorno 28: 69,3% (esketamina) vs 52,0% (comparatore).
      • Tasso di remissione al giorno 28: 52,5% vs 31,0%.
      • Effetto rapido: differenza tra i gruppi già a 24 ore dalla prima dose (−3,3 punti MADRS).
      Sicurezza
      Gli eventi avversi più frequenti nel gruppo esketamina: dissociazione (26,1%), nausea (26,1%), vertigini (26,1%), disgeusia (24,3%), capogiro (20,9%). La maggior parte degli eventi aveva esordio poco dopo la somministrazione e si risolveva entro 90 minuti. Il 7% dei pazienti nel gruppo esketamina ha interrotto il farmaco per eventi avversi. Aumenti transitori della pressione arteriosa sistolica (massimo +11,6 mmHg) e diastolica (+8,1 mmHg) dopo ciascuna dose.
      Conclusioni
      Due trial su tre del programma registrativo non hanno raggiunto l'endpoint primario. La FDA ha approvato Spravato sulla base di TRANSFORM-2 e dei dati aggregati di sicurezza. Questo elemento è spesso assente nella comunicazione pubblica sulla ketamina: l'approvazione si regge su un programma registrativo dove la maggioranza dei trial ha fallito l'endpoint primario. I dati di effetto sono reali, ma la forza dell'evidenza è più fragile di quanto la popolarità del trattamento lasci intendere.
  • TRANSFORM-3 (pazienti over 65): non ha evidenziato differenze significative rispetto al placebo.
    Fonte bibliografica: Efficacy and Safety of Esketamine Nasal Spray Plus an Oral Antidepressant in Elderly Patients With Treatment-Resistant Depression—TRANSFORM-3 
    https://doi.org/10.1016/j.jagp.2019.10.008

Studio di fase 3 (esketamina) - SUSTAIN

Gli studi SUSTAIN hanno valutato la durata della risposta clinica e la sicurezza nel trattamento prolungato con esketamina, colmando la lacuna aperta dagli studi TRANSFORM, che erano limitati a 4 settimane.
  • SUSTAIN-1: studio di mantenimento che ha confrontato la continuazione con esketamina rispetto al passaggio a placebo nei pazienti in remissione o con risposta stabile. I pazienti che hanno continuato il trattamento con esketamina hanno mostrato un rischio di ricaduta significativamente inferiore.
    Fonte bibliografica: Efficacy of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant Treatment for Relapse Prevention in Patients With Treatment-Resistant Depression
    https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2019.1189
  • SUSTAIN-2: studio di sicurezza a lungo termine (open-label). Ha confermato la persistenza dei benefici e l'assenza di nuovi segnali di sicurezza durante il trattamento prolungato, con il profilo di effetti collaterali atteso (dissociazione, vertigini, ipertensione transitoria).
    Fonte bibliografica: Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Patients With Treatment-Resistant Depression: Assessment of Long-Term Safety in a Phase 3, Open-Label Study (SUSTAIN-2)
    https://doi.org/10.4088/jcp.19m12891
  • SUSTAIN-3: studio di mantenimento a lungo termine con follow-up esteso. Ha confermato i risultati di SUSTAIN-1 su un arco temporale più ampio.
    Fonte bibliografica: Efficacy and Safety of Esketamine Nasal Spray in Patients with Treatment-Resistant Depression Who Completed a Second Induction Period: Analysis of the Ongoing SUSTAIN-3 Study
    https://doi.org/10.1007/s40263-023-01026-3
⚠ Nota critica: gli studi SUSTAIN hanno limitazioni metodologiche rilevanti, inclusi l'arricchimento del campione con responder agli studi TRANSFORM e il disegno di withdrawal (che tende a sovrastimare il rischio di ricaduta). I dati di mantenimento devono essere interpretati con cautela.

Ketamina e depressione maggiore

Ketamine for the treatment of major depression: a systematic review and meta-analysis
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102127
Partecipanti: 3.299 partecipanti inclusi da 49 RCT; il 67% proveniva da popolazioni con depressione resistente al trattamento. Cinque vie di somministrazione analizzate: endovenosa, intranasale, sottocutanea, orale, intramuscolare.
Protocollo: revisione sistematica e meta-analisi con meta-regressione multivariabile a effetti misti. Variabili principali: formulazione (ketamina racemica vs esketamina) e dose (alta: ≥0,5 mg/kg IV o ≥84 mg intranasale; bassa: sotto queste soglie). Tre finestre temporali: effetti acuti dopo la prima dose, effetti durante somministrazioni ripetute, effetti a follow-up dopo l'ultima dose.
Risultati principali:
  • Effetti acuti dopo la prima dose: la ketamina racemica ad alta dose mostra la riduzione più ampia della gravità depressiva.
  • Somministrazioni ripetute: la ketamina racemica ad alta e bassa dose mantiene effetti significativi superiori al controllo. L'esketamina ad alta e bassa dose non raggiunge la significatività statistica rispetto al controllo in questa finestra.
  • Follow-up dopo l'ultima dose: effetti significativamente mantenuti per la racemica.
  • Tollerabilità: nessuna differenza significativa nei tassi di abbandono tra ketamina e controllo in nessuna formulazione o dose.
Sicurezza: la meta-analisi non include un'analisi sistematica degli eventi avversi specifici.
Conclusioni: la ketamina racemica mostra dimensioni dell'effetto numericamente superiori all'esketamina in tutte e tre le finestre temporali, con differenza particolarmente marcata durante le somministrazioni ripetute e nel follow-up. Il dosaggio è un fattore rilevante: dosi più alte producono effetti superiori. Questo dato pone una domanda aperta di policy: la formulazione brevettata e approvata (esketamina) mostra evidenza più debole rispetto alla racemica generica nei pattern di trattamento che più assomigliano alla pratica clinica reale.

Ketamina e ideazione suicidaria

A meta-analysis of the effects of ketamine on suicidal ideation in depression patients
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1038/s41398-024-02973-1
Partecipanti
1.380 partecipanti inclusi da 14 studi (10 RCT e 4 studi a braccio singolo), con ideazione suicidaria documentata da scale validate (C-SSRS, MADRS-SI, SSI, CGI-SS-r). Pazienti ambulatoriali e ospedalizzati, con diagnosi primaria di depressione, età 18-70 anni.
Protocollo: prima network meta-analisi (NMA) a confrontare l'efficacia di diverse strategie terapeutiche (ketamina IV, esketamina intranasale, midazolam, placebo) a diversi time point (giorno 1, 3, 13, 26). Meta-analisi a coppie condotta separatamente per confrontare l'efficacia della prima rispetto all'ultima somministrazione nei protocolli a dosi ripetute.
Risultati principali:
  • Riduzione significativa dell'ideazione suicidaria già nel primo giorno di trattamento con ketamina rispetto al placebo.
  • La ketamina risulta significativamente superiore anche all'esketamina e al midazolam come comparatore attivo al giorno 1.
  • L'effetto si mantiene nel tempo: al giorno 26 la ketamina resta superiore al placebo.
  • Nei protocolli a dosi ripetute, l'efficacia aumenta progressivamente: la remissione dell'ideazione suicidaria all'ultima dose è significativamente superiore alla prima.
  • Esketamina e midazolam non mostrano significatività statistica rispetto al placebo agli stessi time point.
Sicurezza: non analizzata sistematicamente in questa meta-analisi.
Conclusioni: il dato sull'ideazione suicidaria è probabilmente il risultato clinicamente più rilevante di tutto il programma ketamina: nessun'altra terapia farmacologica produce un effetto anti-suicidario misurabile in ore. Il problema aperto rimane la durata: l'effetto decade dopo l'ultima dose, imponendo somministrazioni ravvicinate con i relativi rischi di tolleranza e dipendenza. Da notare che è la ketamina racemica, non l'esketamina, a mostrare la superiorità più robusta rispetto al placebo in questa analisi.