Psichedelici allucinogeni e non allucinogeni: che cosa succede dentro le cellule?

A signaling signature distinguishes hallucinogenic from non-hallucinogenic psychedelics. Translational Psychiatry

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1038/s41398-026-04390-y

L'LSD e la lisuride appartengono alla stessa famiglia chimica, quella delle ergoline, e condividono diversi bersagli farmacologici, tra cui il recettore serotoninergico 5-HT2A. Eppure, i loro effetti sono profondamente diversi. L'LSD può modificare la percezione, il pensiero e il senso di sé, mentre la lisuride non produce un'esperienza psichedelica paragonabile. La somiglianza chimica e la capacità di interagire con gli stessi recettori, evidentemente, non bastano a prevedere gli effetti di una sostanza.

Per comprendere questa differenza occorre osservare ciò che avviene all'interno delle cellule dopo l'interazione con il recettore. Il 5-HT2A appartiene alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G, capaci di attivare diverse vie di segnalazione intracellulare. La risposta dipende anche dalla molecola che si lega al recettore: sostanze differenti possono favorire determinate vie di segnalazione rispetto ad altre, attraverso un fenomeno conosciuto come biased agonism, o agonismo funzionalmente selettivo.

Il quadro è ulteriormente complicato dal fatto che gli psichedelici serotoninergici interagiscono con numerosi bersagli farmacologici. Le risposte osservate in una cellula possono quindi derivare dall'attività combinata di più recettori e delle rispettive vie di segnalazione. Per ricostruire queste differenze servono strumenti capaci di osservare contemporaneamente molti processi cellulari.

Uno studio pubblicato su Translational Psychiatry ha confrontato le risposte intracellulari di quattro psichedelici allucinogeni, LSD, psilocina, DMT e DOI, con quelle di tre analoghi non allucinogeni: lisuride, Ariadne e 2BrLSD. Gli esperimenti sono stati condotti su colture cellulari murine contenenti componenti neuronali e gliali, analizzando le modificazioni prodotte dalle sostanze nei minuti successivi all'esposizione.

Per esaminare queste risposte è stata utilizzata la fosfoproteomica, una tecnica che permette di identificare e misurare migliaia di modificazioni proteiche. Le cellule regolano continuamente l'attività delle proprie proteine attraverso processi chimici, tra cui la fosforilazione, che consiste nell'aggiunta di gruppi fosfato in punti specifici della proteina. Queste modificazioni possono influenzarne l'attività, le interazioni con altre molecole e il coinvolgimento nei diversi processi cellulari.

L'analisi ha interessato quasi 15.000 siti di fosforilazione. Confrontando le risposte ai diversi composti, è stata identificata una combinazione di 73 modificazioni capace di distinguere gli psichedelici allucinogeni dai loro analoghi non allucinogeni nelle condizioni sperimentali utilizzate. Questa firma molecolare comprende proteine coinvolte nella comunicazione intracellulare, nell'organizzazione del citoscheletro, nella regolazione delle strutture neuronali e nel metabolismo.

L'ampiezza dei processi coinvolti è rilevante perché permette di osservare differenze che difficilmente emergerebbero studiando un singolo recettore o una sola via di segnalazione. Alcune modificazioni riguardano proteine associate alla struttura e alla plasticità dei neuroni, altre interessano processi metabolici che potrebbero contribuire a caratterizzare le diverse risposte farmacologiche.

Tra le modificazioni che distinguevano maggiormente i due gruppi è emersa la fosforilazione di FOXK2, un fattore di trascrizione coinvolto nella regolazione del metabolismo del glucosio. In particolare, la differenza riguardava un sito specifico della proteina, denominato S360.

Questo risultato ha portato a esaminare il metabolismo energetico delle cellule, misurando l'accumulo di lattato nel mezzo di coltura. Il lattato è spesso associato all'attività muscolare, ma svolge funzioni importanti anche nel sistema nervoso, dove partecipa agli scambi energetici tra cellule neuronali e gliali.

LSD, psilocina, DMT e DOI aumentavano l'accumulo extracellulare di lattato, mentre gli analoghi non allucinogeni mostravano effetti modesti o assenti. La differenza osservata affianca quindi alle modificazioni delle proteine coinvolte nella segnalazione cellulare anche una risposta metabolica distinta.

Il rapporto tra FOXK2 e lattato rimane da chiarire. La diversa fosforilazione della proteina e l'aumento del lattato sono risultati associati alla stessa classe di sostanze, ma gli esperimenti non dimostrano che il primo fenomeno sia responsabile del secondo. L'accumulo di lattato, inoltre, non permette da solo di quantificare il consumo energetico delle cellule o di stabilire quale sia il contributo del metabolismo agli effetti psichedelici.

La ricerca individua comunque un aspetto poco esplorato nel confronto tra queste sostanze. Le differenze intracellulari associate ai composti allucinogeni coinvolgono anche processi che regolano il metabolismo del glucosio, ampliando il campo dei possibili meccanismi da studiare.

Gli analoghi non allucinogeni degli psichedelici hanno attirato crescente attenzione per le loro proprietà neuroplastogeniche osservate in modelli preclinici. Alcuni di questi composti possono favorire modificazioni strutturali e funzionali dei neuroni senza mostrare la stessa attività allucinogena degli psichedelici classici. La possibilità di separare gli effetti sulla plasticità neuronale da quelli soggettivi rappresenta una delle questioni più discusse nello sviluppo di nuove molecole ispirate agli psichedelici.

La firma molecolare identificata nello studio potrebbe contribuire a questa ricerca, permettendo di confrontare i processi intracellulari attivati dalle diverse sostanze. Tra le proteine coinvolte figurano infatti regolatori del citoscheletro e delle strutture dendritiche, elementi importanti per il rimodellamento neuronale.

Rimane però una distanza considerevole tra le modificazioni proteiche osservate nei primi minuti dopo l'esposizione e gli eventuali cambiamenti duraturi nella struttura e nella funzione dei neuroni. La neuroplasticità coinvolge processi che si sviluppano su scale temporali più lunghe e richiedono ulteriori modificazioni cellulari, comprese variazioni dell'espressione genica e della sintesi proteica.

L'identificazione delle 73 modificazioni offre quindi una base per studiare quali segnali siano condivisi tra psichedelici classici e analoghi non allucinogeni e quali risultino maggiormente associati ai rispettivi profili farmacologici. La loro eventuale partecipazione ai processi neuroplastici dovrà essere verificata attraverso esperimenti specifici.

I risultati derivano da colture cellulari murine e descrivono risposte intracellulari precoci, osservate in condizioni sperimentali controllate. Le sostanze sono state confrontate utilizzando una concentrazione comune di 10 µM, una scelta utile per standardizzare gli esperimenti, ma che non tiene conto delle differenze di potenza farmacologica e delle concentrazioni raggiungibili nell'organismo.

Un altro elemento riguarda l'origine dei segnali identificati. Poiché le molecole studiate possono interagire con più recettori, non è possibile attribuire automaticamente tutte le modificazioni osservate al 5-HT2A. Inoltre, la firma molecolare è stata ricavata confrontando sostanze già classificate come allucinogene o non allucinogene: occorrerà verificare se sia in grado di distinguere anche altri composti non inclusi nello studio.

Restano aperte soprattutto le domande sul significato funzionale delle modificazioni osservate. Quali contribuiscono effettivamente alle differenze farmacologiche tra le sostanze? Quali sono semplici conseguenze dell'attivazione di vie intracellulari differenti? E quale ruolo potrebbe avere la regolazione metabolica nei processi cellulari indotti dagli psichedelici?

Per rispondere serviranno esperimenti capaci di intervenire sui singoli meccanismi identificati e di verificarne gli effetti in modelli biologici più complessi. Il lavoro mette a disposizione una raccolta di dati che permette di selezionare bersagli molecolari specifici e formulare ipotesi sperimentali più precise.

Il confronto tra psichedelici classici e analoghi non allucinogeni può così spostarsi dalla semplice identificazione dei recettori coinvolti allo studio delle risposte cellulari che seguono la loro attivazione. Le differenze emerse nella segnalazione proteica e nel metabolismo energetico rappresentano alcuni dei processi sui quali concentrare le prossime indagini.