DT-120 - MDD

Fonte bibliografica: https://ir.definiumtx.com/news-events/press-releases/detail/115/mindmed-collaborators-announce-positive-topline-data-from-phase-2-trial-of-lysergide-lsd-in-major-depressive-disorder-mdd

Studio investigator-initiated condotto dal Prof. Matthias Liechti e Dr. Felix Müller, University Hospital Basel e University Hospital of Psychiatry. Dati di proprietà esclusiva di Definium tramite accordo di licenza con il Liechti Lab.

Partecipanti: 61 adulti con disturbo depressivo maggiore (MDD). Braccio ad alta dose: n=28. Braccio di controllo a bassa dose: n=27.

Protocollo: RCT doppio cieco, active-controlled. Il braccio di trattamento riceveva lisergide 100 µg al primo giorno di dosaggio e 200 µg al secondo, separati da circa 4 settimane. Il braccio di controllo riceveva 25 µg in entrambe le sessioni. Follow-up fino a 16 settimane dalla prima somministrazione.

Sicurezza: generalmente ben tollerato.

Conclusioni: lo studio dimostra un miglioramento significativo, rapido e duraturo dei sintomi depressivi con lisergide in un disegno active-controlled.

Nota di Studio Aegle: il gruppo di controllo non riceveva placebo inerte ma una dose bassa di lisergide (25 µg), scelta che riduce il rischio di unblinding ma rende più difficile quantificare l'effect size reale rispetto all'assenza di trattamento.

Il ruolo di questo studio nella pipeline di Definium è regolatorio prima che scientifico: insieme ai dati secondari sul MADRS dello studio MMED008, ha costituito la base su cui l'azienda ha ottenuto il via libera FDA per avviare direttamente la fase 3 in MDD senza uno studio di fase 2b con disegno dedicato. Saltare la fase 2b in una nuova indicazione è inusuale e riduce i margini di manovra se la fase 3 non replica il segnale. Il razionale è difendibile, data la sovrapposizione neurobiologica tra ansia e depressione e la risposta significativa sul MADRS già osservata nel MMED008, ma rimane una scommessa i cui esiti dipendono dai readout di Emerge e Ascend.

Struttura comune ai due studi: Parte A (12 settimane, RCT doppio cieco, placebo-controlled) seguita da Parte B (40 settimane, open-label extension). Dose: DT120 ODT 100 µg. Singola somministrazione. Nessun supporto psicoterapeutico. Endpoint primario comune: variazione MADRS da baseline a settimana 6.

Partecipanti: 149 adulti con MDD.

Protocollo: DT120 100 µg vs placebo.
Parte A di 12 settimane in doppio cieco con endpoint primario a settimana 6, seguita da Parte B di 40 settimane in aperto. Disegno a due bracci senza controllo attivo.

Partecipanti: circa 175 adulti con MDD.

Protocollo: DT120 100 µg, DT120 50 µg come controllo attivo, placebo.
Parte A di 12 settimane in doppio cieco con endpoint primario a settimana 6, seguita da Parte B di 40 settimane in aperto. L'inclusione di un braccio a 50 µg come controllo attivo serve a rafforzare il mantenimento del cieco e a raccogliere dati di dose-response in una popolazione depressiva.

Note metodologiche comuni ai due studi MDD: l'endpoint primario è fissato a settimana 6, non a settimana 12 come nei trial GAD. Questa differenza riflette le caratteristiche della depressione maggiore come indicazione regolatoria, dove i timepoint standard per la valutazione della risposta sono tipicamente più brevi rispetto ai disturbi d'ansia. Va ricordato che per la MDD non esiste uno studio di fase 2b con disegno dedicato: il razionale per la fase 3 si basa sui dati secondari MADRS del MMED008 e sui risultati topline dello studio Basilea, entrambi incoraggianti ma metodologicamente distanti da un trial in senso stretto. Emerge sarà quindi il primo vero banco di prova dell'efficacia di DT120 nella depressione in condizioni controllate e con endpoint pre-specificati per quell'indicazione.